Um estudo para investigar a biodisponibilidade absoluta, absorção, metabolismo, distribuição e excreção de [14C]AZD5363 (Capivasertib)

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado e datado antes de qualquer procedimento específico do estudo.
• Deve estar disposto e capaz de se comunicar e participar de todo o estudo.
• Homens saudáveis ​​com idade entre 30 e 65 anos inclusive no momento da assinatura do consentimento informado.
• Deve ser vasectomizado (pelo menos 6 meses antes da triagem) e deve concordar em aderir aos requisitos de contracepção do estudo.
• Ter um índice de massa corporal (IMC) entre 18,0 e 30,0 kg/m2 inclusive e pesar pelo menos 50 kg e não mais que 100 kg inclusive conforme medido na triagem.
• Deve ter movimentos intestinais regulares (ou seja, produção média de fezes de ≥1 e ≤3 evacuações por dia)
• Fornecimento de consentimento informado assinado, escrito e datado para pesquisa genética opcional. Se um sujeito se recusar a participar do componente genético do estudo, não haverá penalidade ou perda de benefício para o sujeito.

Critério de exclusão:

• Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo que, na opinião do investigador, possa colocar o voluntário em risco devido à participação no estudo ou influenciar os resultados ou a capacidade do voluntário de participar do estudo.
• Histórico de qualquer doença ou distúrbio clinicamente significativo (por exemplo, cardiovascular, pulmonar, gastrointestinal (incluindo, entre outros, náuseas e vômitos refratários, síndrome de má absorção, doenças gastrointestinais crônicas, colecistectomia anterior, incapacidade de engolir o produto formulado ou ressecção intestinal significativa anterior ou outra condição que impeça a absorção adequada de capivasertibe), hepática, renal, neurológica, musculoesquelética, endócrina, metabólica, maligna, psiquiátrica, deficiência física importante, anormalidades cutâneas e anormalidades do metabolismo da glicose) que, na opinião do investigador, podem colocar o sujeito em risco devido à participação no estudo, ou influenciar o ADME de drogas.
• Histórico de infecções latentes ou crônicas (p. tuberculose, sinusite recorrente, herpes genital, infecções do trato urinário) ou em risco de infecção (cirurgia, trauma ou infecção significativa nos últimos 90 dias, história de abscessos cutâneos nos últimos 90 dias).
• Qualquer doença clinicamente significativa, procedimento médico/cirúrgico ou trauma dentro de 4 semanas após a primeira administração de IMP.
• Histórico de alergia/hipersensibilidade grave ou alergia/hipersensibilidade contínua, conforme julgado pelo investigador ou histórico de hipersensibilidade a medicamentos com estrutura ou classe química semelhante ao capivasertibe. A febre do feno é permitida, a menos que esteja ativa
• Qualquer hipersensibilidade conhecida ou suspeita ou contraindicação aos componentes do medicamento do estudo, capivasertib, considerada clinicamente relevante pelo investigador.
• Histórico de COVID-19 grave (por exemplo, hospitalização, oxigenação por membrana extracorpórea, ventilação mecânica) nos últimos 6 meses.
• Indivíduos que não têm veias adequadas para múltiplas venopunções/canulações, conforme avaliado pelo investigador ou delegado na triagem
• Quaisquer achados anormais clinicamente significativos nos sinais vitais, na triagem ou pré-dose, conforme julgado pelo investigador.
• QTcF > 450 ms ou QT > 500 ms ou outra anormalidade de ECG clinicamente significativa, conforme julgado pelo investigador, na triagem ou pré-dose, ou uma história de fatores de risco adicionais para Torsades de Points (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, histórico familiar de síndrome do QT longo), o que, na opinião do investigador, pode colocar o voluntário em risco.
• Evidência de infecção atual por SARS-CoV-2 dentro de 2 semanas após a primeira administração de IMP.
• Quaisquer anormalidades clinicamente significativas nos resultados de química clínica, hematologia ou urinálise, conforme julgado pelo investigador
• Bilirrubina total (TBL) ≥1,5×o LSN ou ≥3×LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada (hiperbilirrubinemia não conjugada)
• Glicemia ou triglicerídeos anormais em jejum clinicamente significativos na triagem.
• Qualquer resultado positivo na triagem para antígeno de superfície sérico da hepatite B (HBsAg), anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) e anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) 1 e 2.
• Evidência de insuficiência renal na triagem, conforme indicado por um CLcr estimado de <70 mL/min usando a equação de Cockcroft-Gault.
• Recebeu outra nova entidade química (definida como um composto que não foi aprovado para comercialização) dentro dos 90 dias anteriores ao Dia 1, ou menos de 5 meias-vidas de eliminação antes do Dia 1, o que for mais longo. Nota: os indivíduos consentidos e rastreados, mas não randomizados neste estudo ou em um estudo de Fase I anterior, não são excluídos.
• Indivíduos que relatam ter recebido capivasertib anteriormente.
• Exposição à radiação, incluindo a do presente estudo, excluindo radiação de fundo, mas incluindo radiografias de diagnóstico e outras exposições médicas, excedendo 5 mSv nos últimos 12 meses ou 10 mSv nos últimos 5 anos. Nenhum trabalhador exposto ocupacionalmente, conforme definido no Regulamento de Radiação Ionizante de 2017, deve participar do estudo.
• Indivíduos que receberam IMP em um estudo ADME nos últimos 12 meses.
• Doação de plasma dentro de 1 mês após a triagem ou qualquer doação ou perda (p. devido a trauma ou cirurgia) de > 500 mL de sangue nos 3 meses anteriores ou 1350 mL de sangue nos 12 meses anteriores ao estudo atual.
• Uso de qualquer medicamento prescrito ou não prescrito, incluindo antiácidos, analgésicos (exceto 4 g de paracetamol/acetaminofeno por dia), remédios fitoterápicos, vitaminas e minerais durante as duas semanas anteriores à primeira administração de IMP ou mais se o medicamento tiver uma longa meia-vida. As vacinas COVID-19 são medicamentos concomitantes aceitos. Exceções podem ser aplicadas, conforme determinado pelo investigador, se cada um dos seguintes critérios for atendido: medicamento com meia-vida curta se o washout for tal que nenhuma atividade farmacodinâmica (PD) é esperada no momento da dosagem com IMP; e se o uso da medicação não comprometer a segurança do sujeito do estudo; e se o uso de medicamentos não for considerado como interferindo nos objetivos do estudo
• Uso de medicamentos que são fortes inibidores ou indutores do CYP3A4 ou medicamentos sensíveis à inibição do CYP3A4 dentro de 2 semanas antes da primeira administração de IMP
• Uso de medicamentos com propriedades indutoras de enzimas, como erva de São João, em 3 semanas ou 5 meias-vidas, o que for mais longo, antes da primeira administração de IMP.
• História conhecida ou suspeita de abuso de álcool ou drogas nos últimos 2 anos ou ingestão excessiva de álcool (> 21 unidades por semana [1 unidade = ½ litro de cerveja ou uma dose de 25 mL de 40% de álcool, 1,5 a 2 unidades = 125 mL copo de vinho, dependendo do tipo]) ou conforme julgado pelo investigador.
• Um teste de bafômetro de álcool positivo confirmado na triagem ou admissão.
• Fumantes atuais ou aqueles que fumaram ou usaram produtos de nicotina (incluindo cigarros eletrônicos) nos 6 meses anteriores à triagem.
• Uma leitura confirmada de monóxido de carbono na respiração superior a 10 ppm na triagem ou admissão.
• Rastreio positivo confirmado para drogas de abuso na triagem ou admissão na unidade clínica.
• Ingestão excessiva de bebidas ou alimentos que contenham cafeína (p. café, chá, chocolate) conforme julgado pelo investigador. Ingestão excessiva de cafeína definida como o consumo regular de mais de 600 mg de cafeína por dia (ex. >5 xícaras de café) ou provavelmente não conseguiria abster-se do uso de bebidas com cafeína durante o confinamento na unidade clínica.
• Indivíduos com parceiras grávidas ou lactantes.
• Cirurgia planejada em paciente, procedimento odontológico ou hospitalização durante o estudo.
• Envolvimento de qualquer funcionário da AstraZeneca AB, Quotient ou local de estudo ou seus parentes próximos.
• Indivíduos que estão regularmente expostos ao risco de infecção por COVID-19 de acordo com sua vida diária (por exemplo, profissionais de saúde que trabalham em enfermarias de COVID-19 ou em serviços de emergência).
• Julgamento do investigador de que o voluntário não deve participar do estudo se tiver alguma queixa médica contínua ou recente (ou seja, durante o período de triagem) que possa interferir na interpretação dos dados do estudo ou se for considerado improvável que cumpra os procedimentos, restrições do estudo , e requisitos.
• Sujeitos que não podem se comunicar de forma confiável com o investigador.
• Sujeitos vulneráveis, por ex. mantidos em detenção, adultos protegidos sob tutela, curatela ou internados em uma instituição por ordem governamental ou judicial.
• Falha em satisfazer o investigador quanto à aptidão para participar por qualquer outro motivo.

Além disso, considera-se como critério de exclusão da componente genética facultativa do estudo:

- Transfusão de sangue total sem depleção de leucócitos em até 120 dias da data da coleta da amostra genética ou transplante prévio de medula óssea.