Een studie om de absolute biologische beschikbaarheid, absorptie, metabolisme, distributie en uitscheiding van [14C]AZD5363 (Capivasertib) te onderzoeken

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures.
• Moet bereid en in staat zijn om te communiceren en deel te nemen aan het hele onderzoek.
• Gezonde mannen van 30 tot en met 65 jaar op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Moet gesteriliseerd zijn (minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening) en moet ermee instemmen zich te houden aan de anticonceptie-eisen van het onderzoek.
• Een body mass index (BMI) hebben tussen de 18,0 en 30,0 kg/m2 en bij screening minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen.
• Moet regelmatige stoelgang hebben (d.w.z. gemiddelde ontlastingsproductie van ≥1 en ≤3 ontlasting per dag)
• Verstrekking van ondertekende, schriftelijke en gedateerde geïnformeerde toestemming voor optioneel genetisch onderzoek. Als een proefpersoon weigert deel te nemen aan de genetische component van het onderzoek, is er geen straf of verlies van voordeel voor de proefpersoon.

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen, kan beïnvloeden.
• Geschiedenis van een klinisch significante ziekte of aandoening (bijv. cardiovasculaire, pulmonaire, GI (inclusief maar niet beperkt tot refractaire misselijkheid en braken, malabsorptiesyndroom, chronische gastro-intestinale ziekten, eerdere cholecystectomie, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken of eerdere significante darmresectie, of andere aandoening die adequate absorptie van capivasertib zou verhinderen), lever-, nier-, neurologische, musculoskeletale, endocriene, metabole, maligne, psychiatrische, ernstige lichamelijke stoornissen, huidafwijkingen en afwijkingen van het glucosemetabolisme) die, naar de mening van de onderzoeker, de proefpersoon in gevaar kunnen brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de ADME van medicijnen beïnvloeden.
• Voorgeschiedenis van latente of chronische infecties (bijv. tuberculose, recidiverende sinusitis, genitale herpes, urineweginfecties) of risico lopen op infectie (operatie, trauma of significante infectie in de afgelopen 90 dagen, voorgeschiedenis van huidabcessen in de afgelopen 90 dagen).
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP.
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als capivasertib. Hooikoorts is toegestaan, tenzij deze actief is
• Elke bekende of vermoede overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel, capivasertib, die door de onderzoeker als klinisch relevant worden beoordeeld.
• Geschiedenis van ernstige COVID-19 (bijv. ziekenhuisopname, extracorporale membraanoxygenatie, beademing) in de afgelopen 6 maanden.
• Proefpersonen die geen geschikte aderen hebben voor meerdere venapuncties/canulaties zoals beoordeeld door de onderzoeker of afgevaardigde bij screening
• Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies, bij screening of pre-dosis, zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• QTcF >450 msec of QT >500 msec of andere klinisch significante ECG-afwijkingen, zoals beoordeeld door de onderzoeker, bij screening of predosis, of een voorgeschiedenis van bijkomende risicofactoren voor Torsades de Points (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom), wat naar de mening van de onderzoeker een risico kan vormen voor de vrijwilliger.
• Bewijs van huidige SARS-CoV-2-infectie binnen 2 weken na eerste IMP-toediening.
• Alle klinisch significante afwijkingen in de resultaten van klinische chemie, hematologie of urineonderzoek, zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Totaal bilirubine (TBL) ≥ 1,5 × de ULN of ≥ 3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie)
• Klinisch significante abnormale nuchtere bloedglucose of triglyceriden bij screening.
• Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-virusantilichaam (HCV Ab) en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1- en 2-antilichaam.
• Bewijs van nierfunctiestoornis bij screening, zoals aangegeven door een geschatte CLcr van <70 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen de 90 dagen voorafgaand aan dag 1, of minder dan 5 eliminatiehalfwaardetijden voorafgaand aan dag 1, afhankelijk van welke langer is. Opmerking: proefpersonen die toestemming hebben gegeven en zijn gescreend, maar niet zijn gerandomiseerd in deze studie of een eerdere fase I-studie, worden niet uitgesloten.
• Proefpersonen die melden eerder capivasertib te hebben gekregen.
• Blootstelling aan straling, inclusief die van de huidige studie, exclusief achtergrondstraling maar inclusief diagnostische röntgenfoto's en andere medische blootstellingen, meer dan 5 mSv in de afgelopen 12 maanden of 10 mSv in de afgelopen 5 jaar. Beroepsmatig blootgestelde werknemers, zoals gedefinieerd in de Ionizing Radiation Regulations 2017, mogen niet deelnemen aan het onderzoek.
• Proefpersonen aan wie in de afgelopen 12 maanden IMP is toegediend in een ADME-onderzoek.
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke donatie of verlies (bijv. door trauma of operatie) van >500 ml bloed in de afgelopen 3 maanden of 1350 ml bloed in de 12 maanden voorafgaand aan het huidige onderzoek.
• Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan 4 g paracetamol/paracetamol per dag), kruidenremedies, vitamines en mineralen gedurende de twee weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie is een lange halfwaardetijd. COVID-19-vaccins zijn geaccepteerde gelijktijdige medicatie. Uitzonderingen kunnen van toepassing zijn, zoals bepaald door de onderzoeker, als aan elk van de volgende criteria wordt voldaan: medicatie met een korte halfwaardetijd als de wash-out zodanig is dat er geen farmacodynamische (PD) activiteit wordt verwacht op het moment van dosering met IMP; en als het gebruik van medicijnen de veiligheid van de proefpersoon niet in gevaar brengt; en als het gebruik van medicatie niet geacht wordt de doelstellingen van het onderzoek te verstoren
• Gebruik van geneesmiddelen die sterke remmers of inductoren zijn van CYP3A4 of geneesmiddelen die gevoelig zijn voor remming van CYP3A4 binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan de eerste toediening van IMP.
• Bekende of vermoede geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 2 jaar of overmatige inname van alcohol (> 21 eenheden per week [1 eenheid = ½ pint bier, of een shot van 25 ml 40% sterke drank, 1,5 tot 2 eenheden = 125 ml glas wijn, afhankelijk van het type]) of zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Een bevestigde positieve alcoholademtest bij screening of opname.
• Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten (inclusief e-sigaretten) hebben gebruikt in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
• Een bevestigde koolmonoxidemeting in de adem van meer dan 10 ppm bij screening of opname.
• Bevestigde positieve screening op misbruik van drugs bij screening of opname op de klinische afdeling.
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) naar het oordeel van de onderzoeker. Overmatige inname van cafeïne gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 600 mg cafeïne per dag (bijv. >5 kopjes koffie) of zou waarschijnlijk niet kunnen afzien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken tijdens de quarantaine op de klinische afdeling.
• Proefpersonen met zwangere of zogende partners.
• Geplande intramurale chirurgie, tandheelkundige ingreep of ziekenhuisopname tijdens het onderzoek.
• Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca AB, Quotient of studielocatie of hun naaste familieleden.
• Proefpersonen die in hun dagelijks leven regelmatig worden blootgesteld aan het risico van COVID-19-infectie (bijv. beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die op COVID-19-afdelingen of op spoedeisende hulpafdelingen werken).
• Oordeel van de onderzoeker dat de vrijwilliger niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen , en vereisten.
• Proefpersonen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.
• Kwetsbare onderwerpen, b.v. gedetineerd, beschermde volwassenen onder voogdij of curatele of op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel aan een instelling toegewezen.
• Het om enige andere reden niet voldoen aan de onderzoeker of hij geschikt is om deel te nemen.

Daarnaast wordt het volgende beschouwd als een criterium voor de uitsluiting van de optionele genetische component van het onderzoek:

- Transfusie met volbloed zonder leukocytendepletie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname of eerdere beenmergtransplantatie.