En undersøgelse for at undersøge den absolutte biotilgængelighed, absorption, metabolisme, distribution og udskillelse af [14C]AZD5363 (Capivasertib)

Inklusionskriterier:

• Levering af underskrevet og dateret, skriftligt informeret samtykke forud for eventuelle undersøgelsesspecifikke procedurer.
• Skal være villig og i stand til at kommunikere og deltage i hele undersøgelsen.
• Raske mænd i alderen 30 til 65 år inklusive på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• Skal vasektomeres (mindst 6 måneder før screening) og skal acceptere at overholde undersøgelsens præventionskrav.
• Har et kropsmasseindeks (BMI) mellem 18,0 og 30,0 kg/m2 inklusive og vejer mindst 50 kg og ikke mere end 100 kg inklusive målt ved screening.
• Skal have regelmæssige afføringer (dvs. gennemsnitlig afføringsproduktion på ≥1 og ≤3 afføringer om dagen)
• Levering af underskrevet, skriftlig og dateret informeret samtykke til valgfri genetisk forskning. Hvis en forsøgsperson afslår at deltage i den genetiske komponent af undersøgelsen, vil der ikke være nogen straf eller tab af fordel for forsøgspersonen.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse, som efter investigatorens mening enten kan bringe den frivillige i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen eller påvirke resultaterne eller den frivilliges evne til at deltage i undersøgelsen.
• Anamnese med enhver klinisk signifikant sygdom eller lidelse (f. kardiovaskulær, pulmonal, GI (herunder, men ikke begrænset til refraktær kvalme og opkastning, malabsorptionssyndrom, kroniske GI-sygdomme, tidligere kolecystektomi, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion eller anden tilstand, der ville udelukke tilstrækkelig absorption af capivasertib), lever, nyre, neurologiske, muskuloskeletale, endokrine, metaboliske, ondartede, psykiatriske, store fysiske svækkelser, hudabnormiteter og glukosemetabolismeabnormiteter), som efter investigatorens opfattelse enten kan bringe forsøgspersonen i fare på grund af deltagelse i undersøgelsen, eller påvirke lægemidlers ADME.
• Anamnese med latente eller kroniske infektioner (f. tuberkulose, tilbagevendende bihulebetændelse, genital herpes, urinvejsinfektioner) eller risiko for infektion (kirurgi, traumer eller betydelig infektion inden for de foregående 90 dage, anamnese med hudbylder inden for de foregående 90 dage).
• Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP.
• Anamnese med svær allergi/overfølsomhed eller vedvarende allergi/overfølsomhed, som bedømt af investigator eller historie med overfølsomhed over for lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse som capivasertib. Høfeber er tilladt, medmindre den er aktiv
• Enhver kendt eller formodet overfølsomhed eller kontraindikation over for komponenterne i undersøgelseslægemidlet, capivasertib, vurderet til at være klinisk relevant af investigator.
• Historie med alvorlig COVID-19 (f.eks. hospitalsindlæggelse, ekstrakorporal membraniltning, mekanisk ventileret) inden for de sidste 6 måneder.
• Forsøgspersoner, der ikke har egnede vener til flere venepunktur/kanylering som vurderet af investigator eller delegeret ved screening
• Alle klinisk signifikante abnorme fund i vitale tegn, ved screening eller præ-dosis, som vurderet af investigator.
• QTcF >450 msec eller QT >500 msec eller anden klinisk signifikant EKG-abnormitet, som bedømt af investigator, ved screening eller præ-dosis, eller en historie med yderligere risikofaktorer for Torsades de Points (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familieanamnese med langt QT-syndrom), hvilket efter investigators opfattelse kan bringe den frivillige i fare.
• Bevis for aktuel SARS-CoV-2-infektion inden for 2 uger efter første IMP-administration.
• Enhver klinisk signifikant abnormitet i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater, som vurderet af investigator
• Total bilirubin (TBL) ≥1,5×ULN eller ≥3×ULN i nærvær af dokumenteret Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi)
• Klinisk signifikant abnorm fastende blodsukker eller triglycerider ved screening.
• Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistof (HCV Ab) og humant immundefekt virus (HIV) 1 og 2 antistof.
• Bevis på nyreinsufficiens ved screening, som angivet ved en estimeret CLcr på <70 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-ligningen.
• Har modtaget en anden ny kemisk enhed (defineret som en forbindelse, der ikke er godkendt til markedsføring) inden for de 90 dage før dag 1, eller mindre end 5 eliminationshalveringstider før dag 1, alt efter hvad der er længst. Bemærk: forsøgspersoner, der er godkendt og screenet, men ikke randomiseret i denne undersøgelse eller et tidligere fase I-studie, er ikke udelukket.
• Forsøgspersoner, der rapporterer tidligere at have fået capivasertib.
• Strålingseksponering, inklusive den fra nærværende undersøgelse, eksklusive baggrundsstråling, men inklusive diagnostiske røntgenstråler og andre medicinske eksponeringer, der overstiger 5 mSv i de sidste 12 måneder eller 10 mSv i de sidste 5 år. Ingen erhvervsmæssigt eksponeret arbejdstager, som defineret i ioniserende strålingsforordninger 2017, må deltage i undersøgelsen.
• Forsøgspersoner, der har fået IMP i et ADME-studie inden for de sidste 12 måneder.
• Plasmadonation inden for 1 måned efter screening eller enhver donation eller tab (f.eks. på grund af traumer eller kirurgi) på >500 ml blod inden for de foregående 3 måneder eller 1350 ml blod i 12 måneder før den aktuelle undersøgelse.
• Brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder antacida, analgetika (bortset fra 4 g paracetamol/acetaminophen pr. dag), naturlægemidler, vitaminer og mineraler i de to uger før den første administration af IMP eller længere, hvis medicinen har en lang halveringstid. COVID-19-vacciner er accepteret samtidig medicin. Undtagelser kan gælde, som bestemt af investigator, hvis hvert af følgende kriterier er opfyldt: medicin med kort halveringstid, hvis udvaskningen er sådan, at der ikke forventes nogen farmakodynamisk (PD) aktivitet på tidspunktet for dosering med IMP; og hvis brugen af ​​medicin ikke bringer forsøgspersonens sikkerhed i fare; og hvis brugen af ​​medicin ikke anses for at forstyrre undersøgelsens formål
• Brug af lægemidler, der er stærke hæmmere eller inducere af CYP3A4 eller lægemidler, der er følsomme over for hæmning af CYP3A4 inden for 2 uger før den første administration af IMP
• Brug af lægemidler med enzyminducerende egenskaber såsom perikon inden for 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før den første administration af IMP.
• Kendt eller mistænkt historie med alkohol- eller stofmisbrug inden for de seneste 2 år eller overdreven indtagelse af alkohol (>21 enheder om ugen [1 enhed = ½ pint øl, eller en 25 ml shot af 40% spiritus, 1,5 til 2 enheder = 125 ml glas vin, afhængig af type]) eller som bedømt af efterforskeren.
• En bekræftet positiv alkoholudåndingstest ved screening eller indlæggelse.
• Nuværende rygere eller dem, der har røget eller brugt nikotinprodukter (inklusive e-cigaretter) inden for de 6 måneder forud for screeningen.
• En bekræftet kulilteaflæsning på mere end 10 ppm ved screening eller indlæggelse.
• Bekræftet positiv screening for misbrugsstoffer ved screening eller indlæggelse på den kliniske enhed.
• Overdreven indtagelse af koffeinholdige drikkevarer eller mad (f. kaffe, te, chokolade) som vurderet af efterforskeren. Overdreven indtag af koffein defineret som det regelmæssige forbrug af mere end 600 mg koffein om dagen (f. >5 kopper kaffe) eller sandsynligvis ikke vil være i stand til at afholde sig fra brugen af ​​koffeinholdige drikkevarer under indeslutning på den kliniske enhed.
• Forsøgspersoner med gravide eller ammende partnere.
• Planlagt indlagt operation, tandbehandling eller hospitalsindlæggelse under undersøgelsen.
• Inddragelse af enhver AstraZeneca AB, Quotient- eller studiestedsmedarbejder eller deres nære slægtninge.
• Forsøgspersoner, der regelmæssigt er udsat for risikoen for COVID-19-infektion i deres daglige liv (f. sundhedspersonale, der arbejder på COVID-19-afdelinger eller på akutmodtagelser).
• Efterforskerens vurdering af, at den frivillige ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis de har igangværende eller nylige (dvs. i løbet af screeningsperioden) mindre medicinske klager, der kan forstyrre fortolkningen af ​​undersøgelsesdata eller anses for usandsynligt at overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
• Forsøgspersoner, der ikke kan kommunikere pålideligt med efterforskeren.
• Udsatte emner, f.eks. tilbageholdt, beskyttet voksne under værgemål, tillidshverv eller forpligtet til en institution ved statslig eller juridisk ordre.
• Manglende tilfredsstillelse af efterforskeren af ​​egnethed til at deltage af nogen anden grund.

Derudover betragtes følgende som et kriterium for udelukkelse fra undersøgelsens valgfri genetiske komponent:

- Ikke-leukocyt-depleteret fuldblodstransfusion inden for 120 dage efter datoen for den genetiske prøvetagning eller tidligere knoglemarvstransplantation.