Исследование по изучению абсолютной биодоступности, всасывания, метаболизма, распределения и выведения [14C]AZD5363 (капивасертиб)

Критерии включения:

• Предоставление подписанного и датированного письменного информированного согласия до проведения каких-либо конкретных процедур исследования.
• Должен быть готов и способен общаться и участвовать во всем исследовании.
• Здоровые мужчины в возрасте от 30 до 65 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Должен пройти вазэктомию (не менее чем за 6 месяцев до скрининга) и должен согласиться соблюдать требования исследования в отношении контрацепции.
• Иметь индекс массы тела (ИМТ) от 18,0 до 30,0 кг/м2 включительно и весить не менее 50 кг и не более 100 кг включительно по данным скрининга.
• Должен быть регулярный стул (т. средняя продукция стула ≥1 и ≤3 стула в день)
• Предоставление подписанного, письменного и датированного информированного согласия на факультативное генетическое исследование. Если субъект отказывается от участия в генетическом компоненте исследования, он не будет наказан или потеряет выгоду для субъекта.

Критерий исключения:

• История любого клинически значимого заболевания или расстройства, которое, по мнению исследователя, может либо подвергнуть добровольца риску из-за участия в исследовании, либо повлиять на результаты или способность добровольца участвовать в исследовании.
• Любое клинически значимое заболевание или расстройство в анамнезе (например, сердечно-сосудистые, легочные, желудочно-кишечные (включая, помимо прочего, рефрактерную тошноту и рвоту, синдром мальабсорбции, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, предшествующую холецистэктомию, неспособность проглотить лекарственный препарат или предшествующую значительную резекцию кишечника или другое состояние, препятствующее адекватному всасыванию капивасертиба), печеночные, почечные, неврологические, костно-мышечные, эндокринные, метаболические, злокачественные, психические, серьезные физические нарушения, аномалии кожи и аномалии метаболизма глюкозы), которые, по мнению исследователя, могут подвергнуть субъекта риску из-за участия в исследовании, или влиять на ADME наркотиков.
• История латентных или хронических инфекций (например, туберкулез, рецидивирующий синусит, генитальный герпес, инфекции мочевыводящих путей) или с риском заражения (операция, травма или значительная инфекция в течение предыдущих 90 дней, абсцессы кожи в анамнезе в течение предыдущих 90 дней).
• Любое клинически значимое заболевание, медицинская/хирургическая процедура или травма в течение 4 недель после первого введения ИМФ.
• Тяжелая аллергия/гиперчувствительность в анамнезе или постоянная аллергия/гиперчувствительность, по оценке исследователя, или гиперчувствительность в анамнезе к препаратам с аналогичной химической структурой или классом капивасертибу. Сенная лихорадка разрешена, если она не активна.
• Любая известная или подозреваемая гиперчувствительность или противопоказания к компонентам исследуемого препарата капивасертиб, признанные исследователем клинически значимыми.
• Тяжелая форма COVID-19 в анамнезе (например, госпитализация, экстракорпоральная мембранная оксигенация, искусственная вентиляция легких) в течение последних 6 мес.
• Субъекты, у которых нет подходящих вен для многократных венепункций/канюляций по оценке исследователя или делегата при скрининге
• Любые клинически значимые отклонения показателей жизненно важных функций, при скрининге или до введения дозы, по оценке исследователя.
• QTcF > 450 мс или QT > 500 мс или другие клинически значимые отклонения на ЭКГ, по оценке исследователя, при скрининге или до введения дозы, или наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), что, по мнению исследователя, может подвергнуть добровольца риску.
• Доказательства текущей инфекции SARS-CoV-2 в течение 2 недель после первого введения ИЛП.
• Любые клинически значимые отклонения в результатах биохимии, гематологии или анализа мочи по оценке исследователя.
• Общий билирубин (ОБЛ) ≥1,5×ВГН или ≥3×ВГН при наличии документально подтвержденного синдрома Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия)
• Клинически значимые отклонения уровня глюкозы или триглицеридов в крови натощак при скрининге.
• Любой положительный результат скрининга на сывороточный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к вирусу гепатита С (HCV Ab) и антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) 1 и 2.
• Признаки почечной недостаточности при скрининге, на что указывает расчетный CLcr <70 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта.
• Получил другое новое химическое вещество (определяемое как соединение, которое не было одобрено для продажи) в течение 90 дней до 1-го дня или менее чем за 5 периодов полувыведения до 1-го дня, в зависимости от того, что дольше. Примечание: субъекты, давшие согласие и прошедшие скрининг, но не рандомизированные в этом исследовании или предыдущем исследовании фазы I, не исключаются.
• Субъекты, которые сообщают, что ранее получали капивасертиб.
• Радиационное облучение, в том числе из настоящего исследования, за исключением фонового излучения, но включая диагностическое рентгеновское и другое медицинское облучение, превышающее 5 мЗв за последние 12 месяцев или 10 мЗв за последние 5 лет. Работники, подвергшиеся профессиональному облучению, как это определено в Положениях об ионизирующем излучении 2017 года, не должны участвовать в исследовании.
• Субъекты, которым вводили IMP в исследовании ADME за последние 12 месяцев.
• Донорство плазмы в течение 1 месяца после скрининга или любое донорство или потеря (например, вследствие травмы или хирургического вмешательства) >500 мл крови в течение предыдущих 3 месяцев или 1350 мл крови за 12 месяцев до текущего исследования.
• Использование любых назначенных или не назначенных лекарств, включая антациды, анальгетики (кроме 4 г парацетамола/ацетаминофена в день), растительные лекарственные средства, витамины и минералы в течение двух недель до первого введения ИЛП или дольше, если лекарство длительный период полувыведения. Вакцины против COVID-19 принимаются в качестве сопутствующих лекарств. Исключения могут применяться, как определено исследователем, если выполняется каждый из следующих критериев: лекарство с коротким периодом полувыведения, если вымывание таково, что к моменту введения дозы ИМФ не ожидается никакой фармакодинамической (ФД) активности; и если использование лекарства не угрожает безопасности испытуемого; и если использование лекарств не считается помехой для целей исследования
• Использование препаратов, являющихся сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4, или препаратов, чувствительных к ингибированию CYP3A4, в течение 2 недель до первого введения ИМФ.
• Использование препаратов с ферментативными свойствами, таких как зверобой, в течение 3 недель или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до первого введения ИМФ.
• Известное или предполагаемое злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе за последние 2 года или чрезмерное употребление алкоголя (> 21 единицы в неделю [1 единица = ½ пинты пива или 25 мл 40% спирта, от 1,5 до 2 единиц = 125 мл бокал вина, в зависимости от вида]) или по мнению следователя.
• Подтвержденный положительный результат теста на содержание алкоголя в дыхании при скрининге или при поступлении.
• Нынешние курильщики или те, кто курил или использовал никотиновые продукты (включая электронные сигареты) в течение 6 месяцев до скрининга.
• Подтвержденное значение угарного газа в выдыхаемом воздухе более 10 частей на миллион при скрининге или поступлении.
• Подтвержденный положительный результат скрининга на наркотики при скрининге или при поступлении в клиническое отделение.
• Чрезмерное потребление напитков или пищи, содержащих кофеин (например, кофе, чай, шоколад) по мнению следователя. Чрезмерное потребление кофеина определяется как регулярное потребление более 600 мг кофеина в день (например, >5 чашек кофе) или, вероятно, не сможет воздержаться от употребления напитков, содержащих кофеин, во время пребывания в стационаре.
• Субъекты с беременными или кормящими партнерами.
• Запланированная стационарная операция, стоматологическая процедура или госпитализация во время исследования.
• Участие любого сотрудника AstraZeneca AB, Quotient или исследовательского центра или их близких родственников.
• Субъекты, которые регулярно подвергаются риску заражения COVID-19 в своей повседневной жизни (например, медицинские работники, работающие в отделениях COVID-19 или отделениях неотложной помощи).
• Решение исследователя о том, что добровольцу не следует участвовать в исследовании, если у него есть какие-либо текущие или недавние (т. е. в период скрининга) незначительные медицинские жалобы, которые могут помешать интерпретации данных исследования или считаются маловероятными для соблюдения процедур исследования, ограничения и требования.
• Субъекты, которые не могут надежно общаться со следователем.
• Уязвимые субъекты, т.е. содержащиеся под стражей, защищенные совершеннолетние лица, находящиеся под опекой, попечительством или помещенные в учреждение по решению правительства или по закону.
• Неудовлетворение следователем пригодности к участию по любой другой причине.

Кроме того, критерием исключения из факультативного генетического компонента исследования считается:

- Переливание цельной крови без обеднения лейкоцитами в течение 120 дней с даты сбора генетического образца или предыдущей трансплантации костного мозга.