Eine Studie zur Untersuchung der absoluten Bioverfügbarkeit, Absorption, Metabolisierung, Verteilung und Ausscheidung von [14C]AZD5363 (Capivasertib)

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterschriebenen und datierten schriftlichen Einverständniserklärung vor studienspezifischen Verfahren.
• Muss bereit und in der Lage sein, zu kommunizieren und an der gesamten Studie teilzunehmen.
• Gesunde Männer im Alter von 30 bis einschließlich 65 Jahren zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
• Muss vasektomiert werden (mindestens 6 Monate vor dem Screening) und muss sich bereit erklären, die Verhütungsanforderungen der Studie einzuhalten.
• Haben Sie einen Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,0 und 30,0 kg/m2 inklusive und wiegen Sie mindestens 50 kg und nicht mehr als 100 kg, gemessen beim Screening.
• Muss regelmäßigen Stuhlgang haben (d.h. durchschnittliche Stuhlproduktion von ≥1 und ≤3 Stühlen pro Tag)
• Bereitstellung einer unterzeichneten, schriftlichen und datierten Einverständniserklärung für optionale genetische Forschung. Wenn ein Proband die Teilnahme an der genetischen Komponente der Studie ablehnt, entstehen dem Probanden keine Strafen oder Vorteilsverluste.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung, die nach Ansicht des Prüfarztes entweder den Freiwilligen aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden oder die Ergebnisse oder die Fähigkeit des Freiwilligen zur Teilnahme an der Studie beeinflussen kann.
• Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Krankheit oder Störung (z. kardiovaskulär, pulmonal, GI (einschließlich, aber nicht beschränkt auf refraktäre Übelkeit und Erbrechen, Malabsorptionssyndrom, chronische GI-Erkrankungen, frühere Cholezystektomie, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder frühere signifikante Darmresektion oder andere Zustände, die eine angemessene Resorption von Capivasertib ausschließen würden), Leber-, Nieren-, neurologische, muskuloskelettale, endokrine, metabolische, bösartige, psychiatrische, schwere körperliche Beeinträchtigung, Hautanomalien und Anomalien des Glukosestoffwechsels), die nach Meinung des Prüfarztes entweder den Probanden aufgrund der Teilnahme an der Studie gefährden können, oder die ADME von Medikamenten beeinflussen.
• Geschichte von latenten oder chronischen Infektionen (z. Tuberkulose, rezidivierende Sinusitis, Herpes genitalis, Harnwegsinfektionen) oder bei einem Infektionsrisiko (Operation, Trauma oder signifikante Infektion innerhalb der letzten 90 Tage, Hautabszesse in der Vorgeschichte innerhalb der letzten 90 Tage).
• Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
• Vorgeschichte einer schweren Allergie/Überempfindlichkeit oder anhaltende Allergie/Überempfindlichkeit, wie vom Prüfarzt beurteilt, oder Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse wie Capivasertib. Heuschnupfen ist erlaubt, sofern er nicht aktiv ist
• Jede bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit oder Kontraindikation gegenüber den Bestandteilen des Studienmedikaments Capivasertib, die vom Prüfarzt als klinisch relevant beurteilt wird.
• Vorgeschichte von schwerem COVID-19 (z. Krankenhausaufenthalt, extrakorporale Membranoxygenierung, maschinell beatmet) in den letzten 6 Monaten.
• Probanden, die keine geeigneten Venen für mehrere Venenpunktionen / Kanülierungen haben, wie vom Prüfarzt oder Delegierten beim Screening beurteilt
• Jegliche klinisch signifikante abnorme Befunde bei den Vitalfunktionen beim Screening oder vor der Verabreichung, wie vom Prüfarzt beurteilt.
• QTcF > 450 ms oder QT > 500 ms oder andere klinisch signifikante EKG-Anomalien, wie vom Prüfarzt beurteilt, beim Screening oder vor der Dosis oder eine Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de Points (z. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Long-QT-Syndrom in der Familienanamnese), was nach Meinung des Prüfarztes den Freiwilligen gefährden könnte.
• Nachweis einer aktuellen SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 2 Wochen nach der ersten IMP-Verabreichung.
• Alle klinisch signifikanten Anomalien in der klinischen Chemie, Hämatologie oder Urinanalyseergebnissen, wie vom Prüfarzt beurteilt
• Gesamtbilirubin (TBL) ≥ 1,5 x ULN oder ≥ 3 x ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie)
• Klinisch signifikanter abnormaler Nüchternblutzucker oder Triglyceride beim Screening.
• Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCV-Ab) und Antikörper gegen das humane Immundefizienzvirus (HIV) 1 und 2.
• Hinweise auf eine Nierenfunktionsstörung beim Screening, wie durch eine geschätzte CLcr von < 70 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung angezeigt.
• Hat innerhalb der 90 Tage vor Tag 1 oder weniger als 5 Eliminationshalbwertszeiten vor Tag 1 eine andere neue chemische Substanz (definiert als eine Verbindung, die nicht zur Vermarktung zugelassen wurde) erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Hinweis: Probanden, die dieser Studie oder einer früheren Phase-I-Studie zugestimmt und gescreent, aber nicht randomisiert wurden, sind nicht ausgeschlossen.
• Probanden, die angeben, zuvor Capivasertib erhalten zu haben.
• Strahlenexposition, einschließlich der aus der vorliegenden Studie, ohne Hintergrundstrahlung, aber einschließlich diagnostischer Röntgenstrahlen und anderer medizinischer Expositionen, die 5 mSv in den letzten 12 Monaten oder 10 mSv in den letzten 5 Jahren überschritten hat. An der Studie dürfen keine beruflich exponierten Arbeitnehmer im Sinne der Ionizing Radiation Regulations 2017 teilnehmen.
• Probanden, denen in den letzten 12 Monaten IMP in einer ADME-Studie verabreicht wurde.
• Plasmaspende innerhalb von 1 Monat nach dem Screening oder jeder Spende oder Verlust (z. aufgrund eines Traumas oder einer Operation) von > 500 ml Blut innerhalb der letzten 3 Monate oder 1350 ml Blut in den 12 Monaten vor der aktuellen Studie.
• Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten einschließlich Antazida, Analgetika (außer 4 g Paracetamol/Acetaminophen pro Tag), pflanzlichen Heilmitteln, Vitaminen und Mineralstoffen während der zwei Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP oder länger, wenn das Medikament hat eine lange Halbwertszeit. COVID-19-Impfstoffe werden als Begleitmedikation akzeptiert. Ausnahmen können nach Feststellung des Prüfarztes gelten, wenn jedes der folgenden Kriterien erfüllt ist: Medikation mit kurzer Halbwertszeit, wenn die Auswaschung so ist, dass zum Zeitpunkt der IMP-Dosierung keine pharmakodynamische (PD) Aktivität zu erwarten ist; und wenn die Einnahme von Medikamenten die Sicherheit der Versuchsperson nicht gefährdet; und wenn davon ausgegangen wird, dass die Einnahme von Medikamenten die Ziele der Studie nicht beeinträchtigt
• Anwendung von Arzneimitteln, die starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 sind, oder von Arzneimitteln, die auf eine Hemmung von CYP3A4 ansprechen, innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Verabreichung von IMP
• Anwendung von Arzneimitteln mit enzyminduzierenden Eigenschaften wie Johanniskraut innerhalb von 3 Wochen oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der ersten Verabreichung von IMP.
• Bekannter oder vermuteter Alkohol- oder Drogenmissbrauch in den letzten 2 Jahren oder übermäßiger Alkoholkonsum (> 21 Einheiten pro Woche [1 Einheit = ½ Pint Bier oder ein 25-ml-Shot 40% Spiritus, 1,5 bis 2 Einheiten = 125 ml Glas Wein, je nach Art]) oder wie vom Ermittler beurteilt.
• Ein bestätigter positiver Alkohol-Atemtest beim Screening oder bei der Aufnahme.
• Aktuelle Raucher oder diejenigen, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening geraucht oder Nikotinprodukte (einschließlich E-Zigaretten) verwendet haben.
• Ein bestätigter Kohlenmonoxidwert im Atem von mehr als 10 ppm bei der Untersuchung oder Aufnahme.
• Bestätigtes positives Screening auf Missbrauchsdrogen beim Screening oder bei der Aufnahme in die klinische Einheit.
• Übermäßiger Konsum von koffeinhaltigen Getränken oder Speisen (z. Kaffee, Tee, Schokolade) nach Einschätzung des Ermittlers. Übermäßiger Koffeinkonsum definiert als der regelmäßige Konsum von mehr als 600 mg Koffein pro Tag (z. >5 Tassen Kaffee) oder wahrscheinlich nicht in der Lage wären, während der Unterbringung auf der klinischen Station auf koffeinhaltige Getränke zu verzichten.
• Probanden mit schwangeren oder stillenden Partnern.
• Geplanter stationärer chirurgischer Eingriff, zahnärztlicher Eingriff oder Krankenhausaufenthalt während des Studiums.
• Beteiligung von AstraZeneca AB, Quotient oder Mitarbeitern des Studienzentrums oder deren nahen Verwandten.
• Personen, die in ihrem täglichen Leben regelmäßig dem Risiko einer COVID-19-Infektion ausgesetzt sind (z. Gesundheitsfachkräfte, die auf COVID-19-Stationen oder in Notaufnahmen arbeiten).
• Beurteilung des Prüfarztes, dass der Freiwillige nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn er laufende oder kürzlich (d. h. während des Screening-Zeitraums) geringfügige medizinische Beschwerden hat, die die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen könnten oder als unwahrscheinlich erachtet werden, dass sie die Studienverfahren einhalten, Einschränkungen , und Anforderungen.
• Probanden, die nicht zuverlässig mit dem Ermittler kommunizieren können.
• Gefährdete Subjekte, z.B. in Haft gehalten, Erwachsene unter Vormundschaft oder Treuhänderschaft geschützt oder auf behördliche oder gerichtliche Anordnung in eine Anstalt eingewiesen.
• Versäumnis, den Ermittler aus einem anderen Grund von der Eignung zur Teilnahme zu überzeugen.

Darüber hinaus gilt als Kriterium für den Ausschluss von der fakultativen genetischen Komponente der Studie:

- Nicht leukozytendepletierte Vollbluttransfusion innerhalb von 120 Tagen nach dem Datum der Entnahme der genetischen Probe oder einer früheren Knochenmarktransplantation.