Étude d'escalade/d'expansion de dose de PT199 (un mAb anti-CD73) administré seul et en association avec un inhibiteur de PD-1

Critère d'intégration:

1. 18 ans ou plus et capable de signer un consentement éclairé et de se conformer au protocole
2. Au moins une lésion mesurable telle que définie par les critères RECIST V1.1 pour les tumeurs solides
3. Tumeurs solides avancées ou métastatiques, non résécables, confirmées histologiquement ou cytologiquement, préalablement traitées avec tous les traitements systémiques standard disponibles ou pour lesquelles le traitement n'est pas disponible ou n'est pas toléré, ou pour les sujets inscrits dans les parties B et C (groupes de traitement combiné), seul le traitement anti-PD-1 est indiqué comme traitement de référence.

4. Capable de fournir un échantillon de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) (tissu d'archive ou biopsie fraîche). À évaluer pour l'expression de CD73 et d'autres biomarqueurs (PD-L1).

   • La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle ou centrale. L'aspiration à l'aiguille est insuffisante.
   • Les tissus d'archives sont acceptables si la biopsie a été réalisée dans les 6 mois.
   • La biopsie est facultative dans la partie A (augmentation de la dose de monothérapie).
5. Statut de performance ECOG de 0 ou 1

6. Fonction organique adéquate confirmée lors du dépistage et dans les 7 jours suivant le début du traitement, comme en témoignent :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 9 g/dl (les transfusions de globules rouges et de plaquettes ne sont pas autorisées dans les 2 semaines suivant C1D1).
   • Plaquettes (plt) ≥ 75 × 109/L
   • AST/SGOT et ALT/SGPT ≤ 2,5 × Limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN
   • Clairance de la créatinine calculée ≥ 50 mL/min (formule de Cockcroft Gault)
7. Résolution de tous les événements indésirables aigus résultant de traitements anticancéreux antérieurs selon les Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE V5.0) du National Cancer Institute (NCI) Grade ≤ 1 ou valeur initiale (sauf alopécie ou neuropathie)
8. Test de grossesse sérique négatif dans les 72 heures précédant le début du traitement à l'étude chez toutes les femmes pré-ménopausées et les femmes < 24 mois après le début de la ménopause (ayant eu des règles au cours des 24 derniers mois) et en âge de procréer (femmes ayant subi une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale pas besoin de test de grossesse)
9. Doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives efficaces pour éviter une grossesse (y compris les participants masculins et féminins et les partenaires des sujets de l'étude) pendant l'étude et jusqu'à au moins 6 mois après la fin du traitement de l'étude. Les exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, l'utilisation établie et appropriée de contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes sympto-thermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables

Critère d'exclusion:

1. Femmes enceintes ou allaitantes
2. Femmes en âge de procréer (WOCBP) qui n'utilisent pas de méthode de contraception adéquate
3. Maladie auto-immune nécessitant un traitement systémique au cours des douze derniers mois
4. Condition nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours précédant le traitement de l'étude. Des doses de corticostéroïdes équivalentes à 10 mg de prednisone par jour ou moins sont autorisées.
5. Patients ayant des antécédents de pneumonite (non infectieuse) nécessitant des stéroïdes, une pneumonite en cours ou des antécédents de maladie pulmonaire interstitielle.
6. Patients présentant des métastases cérébrales ou du système nerveux central (SNC) non traitées ou des métastases cérébrales/SNC qui ont progressé (par exemple, signes de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion ou nouveaux symptômes neurologiques attribuables à des métastases cérébrales/SNC). sans corticostéroïdes et qui sont cliniquement stables depuis 28 jours sont éligibles à l'inscription.
7. Patients atteints d'une tumeur maligne concomitante connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome in situ du col de l'utérus ou toute autre tumeur maligne non invasive ou indolente qui a déjà subi un traitement potentiellement curatif.
8. Patients ayant reçu un produit expérimental, durée < 5 demi-vies.
9. Patients ayant déjà reçu un traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire et ayant interrompu le traitement en raison d'événements indésirables liés au système immunitaire
10. Les patients qui ont des allergies ou des réactions d'hypersensibilité au traitement par inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou à l'un des ingrédients inactifs
11. Traitement antérieur des lymphocytes T, des cellules NK ou des inhibiteurs de CD73 (les traitements antérieurs par les inhibiteurs de Checkpoint anti-PD-1 et anti-PD-L1 sont autorisés)
12. Patients ayant reçu une vaccination contre un virus vivant dans les 30 jours suivant le début du traitement prévu (à l'exception du vaccin Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

13. Fonction cardiaque altérée ou maladies graves, y compris, mais sans s'y limiter, l'un des éléments suivants :

    • FEVG < 45 % tel que déterminé par MUGA scan ou ECHO
    • Syndrome du QT long congénital
    • QTcF ≥ 480 msec sur ECG de dépistage
    • Angine de poitrine instable ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
    • Infarctus aigu du myocarde ≤ 3 mois avant le début du médicament à l'étude
14. Patients présentant une hypertension non contrôlée ou une pression artérielle ≥ 150 mmHg systolique et/ou ≥ 90 mmHg diastolique au moment du dépistage.
15. Autres affections médicales concomitantes graves et/ou non contrôlées (par exemple, hypertriglycéridémie [triglycérides > 500 mg/dL] ou infection active ou non contrôlée) susceptibles d'entraîner des risques de sécurité inacceptables ou de compromettre le respect du protocole
16. Patients ayant reçu une chimiothérapie, ≤ 5 demi-vies ou 3 semaines, selon la période la plus courte (6 semaines pour la nitrosourée ou la mitomycine-C), une thérapie ciblée ou une immunothérapie dans les 4 semaines précédant le début du médicament à l'étude
17. Patients atteints de neuropathie de grade ≥ 3
18. Patients ayant reçu une radiothérapie à champ large ≤ 4 semaines ou une radiothérapie à champ limité pour les soins palliatifs ≤ 2 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des événements indésirables d'un traitement antérieur
19. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ≤ 4 semaines avant le début du médicament à l'étude ou qui ne se sont pas remis des effets indésirables d'un traitement antérieur
20. Les patients qui reçoivent actuellement un traitement avec des doses thérapeutiques de warfarine sodique (Coumadin®) ou tout autre anticoagulant dérivé de la coumarine (d'autres anticoagulants tels que l'anti-thrombine ou le facteur X sont autorisés).
21. Diagnostic connu d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (le test de dépistage du VIH n'est pas obligatoire ; les patients dont le VIH est bien contrôlé peuvent être recrutés à la discrétion de l'investigateur et avec l'approbation du sponsor
22. Preuve d'une infection active par l'hépatite B ou l'hépatite C qui n'est pas suffisamment contrôlée. (Pour les patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou d'hépatite C, l'inscription peut être autorisée à la discrétion de l'investigateur et avec l'approbation du sponsor.)
23. A des antécédents ou des preuves actuelles d'une condition médicale ou psychiatrique, d'une thérapie ou d'une anomalie de laboratoire qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation en toute sécurité du patient et sa conformité à l'essai. Par exemple, les conditions qui dépendent de l'établissement de la circulation collatérale, telles que la maladie vasculaire artérielle périphérique, la période de récupération d'une infraction myocardique, etc.