Dosiseskalations-/Expansionsstudie von PT199 (einem Anti-CD73-mAb), verabreicht allein und in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor

Einschlusskriterien:

1. 18 Jahre oder älter und in der Lage, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen und das Protokoll einzuhalten
2. Mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST V1.1-Kriterien für solide Tumoren
3. Histologisch oder zytologisch bestätigte inoperable fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore, die zuvor mit allen verfügbaren systemischen Standardtherapien behandelt wurden oder für die eine Behandlung nicht verfügbar ist oder nicht vertragen wird, oder für Patienten, die in die Teile B und C (Kombinationstherapiegruppen) aufgenommen werden, ist nur eine Anti-PD-1-Therapie als Therapiestandard angezeigt.

4. Kann eine formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Tumorgewebeprobe (Archivgewebe oder frische Biopsie) liefern. Auf Expression von CD73 und anderen Biomarkern (PD-L1) zu bewerten.

   • Die Biopsie muss exzisional, inzisional oder kernbioptisch sein. Die Nadelaspiration ist unzureichend.
   • Archivgewebe ist akzeptabel, wenn die Biopsie innerhalb von 6 Monaten abgeschlossen wurde.
   • Die Biopsie ist optional in Teil A (Monotherapie-Dosiseskalation).
5. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1

6. Angemessene Organfunktion bestätigt beim Screening und innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Behandlung, nachgewiesen durch:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (Transfusion von Erythrozyten und Thrombozyten ist innerhalb von 2 Wochen nach C1D1 nicht erlaubt).
   • Blutplättchen (plt) ≥ 75 × 109/l
   • AST/SGOT und ALT/SGPT ≤ 2,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 × ULN, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel)
7. Auflösung aller akuten unerwünschten Ereignisse infolge früherer Krebstherapien gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) des National Cancer Institute (NCI) Grad ≤ 1 oder Baseline (außer Alopezie oder Neuropathie)
8. Negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung bei allen prämenopausalen Frauen und Frauen < 24 Monate nach Beginn der Menopause (hatten in den letzten 24 Monaten eine Menstruationsblutung) und sind im gebärfähigen Alter (Frauen, die sich einer Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben). brauchen keinen Schwangerschaftstest)
9. Muss zustimmen, während der Studie und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Studienbehandlung wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, um eine Schwangerschaft (einschließlich männlicher und weiblicher Teilnehmer und Partner von Studienteilnehmern) zu vermeiden. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr sind die bilaterale Tubenligatur, die Sterilisation des Mannes, die etablierte, sachgerechte Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessaren und Kupferintrauterinpessare. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen
2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die keine angemessene Empfängnisverhütung anwenden
3. Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten zwölf Monate eine systemische Behandlung erforderte
4. Zustand, der innerhalb von 14 Tagen vor der Studienbehandlung eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden oder anderen immunsuppressiven Medikamenten erfordert. Kortikosteroiddosen, die Prednison 10 mg pro Tag oder weniger entsprechen, sind erlaubt.
5. Patienten mit (nicht infektiöser) Pneumonitis in der Vorgeschichte, die Steroide erforderte, aktueller Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung in der Vorgeschichte.
6. Patienten mit unbehandelten Metastasen im Gehirn oder Zentralnervensystem (ZNS) oder fortgeschrittenen Gehirn-/ZNS-Metastasen (z. B. Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Gehirnmetastasen oder neue neurologische Symptome, die auf Gehirn-/ZNS-Metastasen zurückzuführen sind) Hinweis: Patienten mit behandelten Gehirnmetastasen, die fortgeschritten sind ohne Kortikosteroide und seit 28 Tagen klinisch stabil sind, können aufgenommen werden.
7. Patienten mit bekannter gleichzeitiger Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind das Basalzellkarzinom der Haut, das Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder andere nicht-invasive oder indolente Malignome, die zuvor einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden.
8. Patienten, die ein Prüfpräparat erhalten haben, < 5 Halbwertszeiten.
9. Patienten, die zuvor eine Therapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren erhalten und die Behandlung wegen immunvermittelter unerwünschter Ereignisse abgebrochen haben
10. Patienten, die Allergien oder Überempfindlichkeitsreaktionen auf eine Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapie oder einen der inaktiven Bestandteile haben
11. Vorherige T-Zell-, NK-Zell- oder CD73-Inhibitortherapie (Vorherige Checkpoint-Inhibitor-Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Therapien sind zulässig)
12. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Behandlungsbeginn eine Lebendvirusimpfung erhalten haben (Ausnahme Janssen JNJ-78436735 COVID-19-Impfstoff).

13. Beeinträchtigte Herzfunktion oder signifikante Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eine der folgenden:

    • LVEF < 45 %, bestimmt durch MUGA-Scan oder ECHO
    • Angeborenes Long-QT-Syndrom
    • QTcF ≥ 480 ms im Screening-EKG
    • Instabile Angina pectoris ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
    • Akuter Myokardinfarkt ≤ 3 Monate vor Beginn der Studienmedikation
14. Patienten mit unkontrollierter Hypertonie oder einem Blutdruck von ≥ 150 mmHg systolisch und/oder ≥ 90 mmHg diastolisch beim Screening.
15. Andere gleichzeitig auftretende schwere und/oder unkontrollierte Begleiterkrankungen (z. B. unkontrollierte Hypertriglyceridämie [Triglyceride > 500 mg/dl] oder aktive oder unkontrollierte Infektion), die zu inakzeptablen Sicherheitsrisiken führen oder die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnten
16. Patienten, die eine Chemotherapie, ≤ 5 Halbwertszeiten oder 3 Wochen, je nachdem, was kürzer ist (6 Wochen für Nitrosoharnstoff oder Mitomycin-C), eine zielgerichtete Therapie oder eine Immuntherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben
17. Patienten mit einer Neuropathie ≥ Grad 3
18. Patienten, die eine Weitfeld-Strahlentherapie ≤ 4 Wochen oder eine Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Linderung ≤ 2 Wochen vor Beginn der Studienmedikation erhalten haben oder die sich nicht von den Nebenwirkungen einer vorherigen Therapie erholt haben
19. Patienten, die sich ≤ 4 Wochen vor Beginn der Studienmedikation einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen haben oder die sich nicht von unerwünschten Ereignissen einer vorherigen Therapie erholt haben
20. Patienten, die derzeit mit therapeutischen Dosen von Warfarin-Natrium (Coumadin®) oder anderen von Cumarin abgeleiteten Antikoagulanzien behandelt werden (andere Antikoagulanzien wie Antithrombin oder Faktor X sind erlaubt).
21. Bekannte Diagnose einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (HIV-Tests sind nicht obligatorisch; Patienten mit gut kontrolliertem HIV können nach Ermessen des Prüfarztes und Genehmigung des Sponsors aufgenommen werden
22. Nachweis einer aktiven Infektion mit Hepatitis B oder Hepatitis C, die nicht ausreichend kontrolliert wird. (Für Patienten mit bekannter Vorgeschichte von Hepatitis B oder Hepatitis C kann die Aufnahme nach Ermessen des Prüfarztes und Genehmigung des Sponsors gestattet werden.)
23. Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, Therapien oder Laboranomalien, die nach Ansicht des Prüfarztes die Ergebnisse der Studie verfälschen und die sichere Teilnahme und Compliance des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnten. Zum Beispiel Zustände, die von der Etablierung eines Kollateralkreislaufs abhängen, wie periphere arterielle Gefäßerkrankung, Erholungsphase nach Myokardinfarkt usw