Estudo de escalonamento/expansão de dose de PT199 (um mAb anti-CD73) administrado isoladamente e em combinação com um inibidor de PD-1

Critério de inclusão:

1. 18 anos ou mais e capaz de assinar o consentimento informado e cumprir o protocolo
2. Pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelos critérios RECIST V1.1 para tumores sólidos
3. Tumores sólidos avançados ou metastáticos irressecáveis ​​confirmados histológica ou citologicamente previamente tratados com toda a terapia padrão sistêmica disponível ou para os quais o tratamento não está disponível ou não é tolerado, ou para indivíduos inscritos nas partes B e C (grupos de terapia combinada) apenas a terapia anti-PD-1 é indicado como terapia padrão de cuidado.

4. Capaz de fornecer uma amostra de tecido tumoral fixada em formalina e embebida em parafina (FFPE) (tecido de arquivo ou biópsia recente). A ser avaliado quanto à expressão de CD73 e outros biomarcadores (PD-L1).

   • A biópsia deve ser excisional, incisional ou central. A aspiração por agulha é insuficiente.
   • O tecido de arquivo é aceitável se a biópsia for concluída em 6 meses.
   • A biópsia é opcional na parte A (escalonamento da dose de monoterapia).
5. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1

6. Função adequada do órgão confirmada na triagem e dentro de 7 dias após o início do tratamento, conforme evidenciado por:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (transfusão de hemácias e plaquetas não são permitidas dentro de 2 semanas de C1D1).
   • Plaquetas (plt) ≥ 75 × 109/L
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 × Limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN se houver metástases hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
   • Depuração de creatinina calculada ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft Gault)
7. Resolução de todos os eventos adversos agudos resultantes de terapias anteriores contra o câncer para o National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) Grau ≤ 1 ou basal (exceto alopecia ou neuropatia)
8. Teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes do início do tratamento do estudo em todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres < 24 meses após o início da menopausa (tiveram um período menstrual nos últimos 24 meses) e com potencial para engravidar (mulheres submetidas a histerectomia ou ooforectomia bilateral não precisa de teste de gravidez)
9. Deve concordar em usar métodos contraceptivos eficazes para evitar a gravidez (incluindo participantes do sexo masculino e feminino e parceiros dos participantes do estudo) durante o estudo e até pelo menos 6 meses após o término do tratamento do estudo. Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, uso adequado e estabelecido de anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre. A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis

Critério de exclusão:

1. Mulheres grávidas ou lactantes
2. Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) que não usam controle de natalidade adequado
3. Doença autoimune que requer tratamento sistêmico nos últimos doze meses
4. Condição que requer tratamento sistêmico com corticosteróides ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias antes do tratamento do estudo. Doses de corticosteróides equivalentes a Prednisona 10mg por dia ou menos são permitidas.
5. Pacientes com história de pneumonite (não infecciosa) que necessitou de esteróides, pneumonite atual ou história de doença pulmonar intersticial.
6. Pacientes com metástases cerebrais ou do sistema nervoso central (SNC) não tratadas ou metástases cerebrais/SNC que progrediram (por exemplo, evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes ou novos sintomas neurológicos atribuíveis a metástases cerebrais/SNC) Observação: pacientes com metástases cerebrais tratadas que são sem corticosteróides e clinicamente estáveis ​​por 28 dias são elegíveis para inscrição.
7. Pacientes com malignidade concomitante conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente que tenha sido previamente submetida a terapia potencialmente curativa.
8. Pacientes que receberam um produto experimental com menos de 5 meias-vidas.
9. Pacientes que receberam anteriormente terapia com inibidor de checkpoint imunológico e descontinuaram o tratamento devido a eventos adversos relacionados ao sistema imunológico
10. Pacientes com alergias ou reações de hipersensibilidade à terapia com inibidores do checkpoint imunológico ou a qualquer um dos ingredientes inativos
11. Terapia anterior com células T, células NK ou inibidor de CD73 (são permitidas terapias anteriores com inibidor de Checkpoint anti PD-1 e anti PD-L1)
12. Pacientes que receberam uma vacinação com vírus vivo dentro de 30 dias do início do tratamento planejado (exceção da vacina Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

13. Função cardíaca prejudicada ou doenças significativas, incluindo, mas não se limitando a qualquer um dos seguintes:

    • FEVE < 45% conforme determinado por varredura MUGA ou ECO
    • Síndrome do QT longo congênito
    • QTcF ≥ 480 ms no ECG de triagem
    • Angina de peito instável ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
    • Infarto agudo do miocárdio ≤ 3 meses antes de iniciar o medicamento do estudo
14. Pacientes com hipertensão não controlada ou pressão arterial ≥ 150 mmHg sistólica e/ou ≥ 90 mmHg diastólica na Triagem.
15. Outras condições médicas concomitantes graves e/ou não controladas (por exemplo, hipertrigliceridemia não controlada [triglicerídeos > 500 mg/dL] ou infecção ativa ou não controlada) que podem causar riscos de segurança inaceitáveis ​​ou comprometer a conformidade com o protocolo
16. Pacientes que receberam quimioterapia, ≤ 5 meias-vidas ou 3 semanas, o que for menor (6 semanas para nitrosourea ou mitomicina-C), terapia direcionada ou imunoterapia dentro de 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo
17. Pacientes com neuropatia de grau ≥ 3
18. Pacientes que receberam radioterapia de campo amplo ≤ 4 semanas ou radiação de campo limitado para paliação ≤ 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram de eventos adversos da terapia anterior
19. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram de eventos adversos da terapia anterior
20. Pacientes que estão atualmente recebendo tratamento com doses terapêuticas de varfarina sódica (Coumadin®) ou qualquer outro anticoagulante derivado da cumarina (outros anticoagulantes como antitrombina ou fator X são permitidos).
21. Diagnóstico conhecido de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) (o teste de HIV não é obrigatório; pacientes com HIV bem controlado podem ser inscritos a critério do investigador e aprovação do patrocinador
22. Evidência de infecção ativa com Hepatite B ou Hepatite C que não está adequadamente controlada. (Para pacientes com história prévia conhecida de Hepatite B ou Hepatite C, a inscrição pode ser permitida a critério do investigador e aprovação do Patrocinador.)
23. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição médica ou psiquiátrica, terapia ou anormalidade laboratorial que, na opinião do investigador, possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação segura do paciente e na adesão ao estudo. Por exemplo, condições que dependem do estabelecimento de circulação colateral, como doença vascular arterial periférica, período de recuperação de infarto do miocárdio, etc.