Estudio de aumento/expansión de dosis de PT199 (un mAb anti-CD73) administrado solo y en combinación con un inhibidor de PD-1

Criterios de inclusión:

1. 18 años o más y capaz de firmar el consentimiento informado y cumplir con el protocolo
2. Al menos una lesión medible según la definición de los criterios RECIST V1.1 para tumores sólidos
3. Tumores sólidos avanzados o metastásicos irresecables confirmados histológica o citológicamente tratados previamente con toda la terapia estándar sistémica disponible o para los cuales el tratamiento no está disponible o no se tolera, o para los sujetos que se inscriben en las partes B y C (grupos de terapia combinada) solo se recomienda la terapia anti PD-1. indicado como tratamiento de referencia.

4. Capaz de proporcionar una muestra de tejido tumoral fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE) (tejido de archivo o biopsia fresca). Se evaluará la expresión de CD73 y otros biomarcadores (PD-L1).

   • La biopsia debe ser excisional, incisional o central. La aspiración con aguja es insuficiente.
   • El tejido de archivo es aceptable si la biopsia se completó dentro de los 6 meses.
   • La biopsia es opcional en la parte A (aumento de la dosis de monoterapia).
5. Estado funcional ECOG de 0 o 1

6. Función adecuada del órgano confirmada en la selección y dentro de los 7 días posteriores al inicio del tratamiento, como lo demuestra:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (la transfusión de glóbulos rojos y plaquetas no está permitida dentro de las 2 semanas de C1D1).
   • Plaquetas (plt) ≥ 75 × 109/L
   • AST/SGOT y ALT/SGPT ≤ 2,5 × Límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5,0 × LSN si hay metástasis hepáticas
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN
   • Depuración de creatinina calculada ≥ 50 ml/min (fórmula de Cockcroft Gault)
7. Resolución de todos los eventos adversos agudos resultantes de terapias previas contra el cáncer según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE V5.0) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) Grado ≤ 1 o basal (excepto alopecia o neuropatía)
8. Prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes de comenzar el tratamiento del estudio en todas las mujeres premenopáusicas y mujeres < 24 meses después del inicio de la menopausia (que tuvieron un período menstrual en los últimos 24 meses) y en edad fértil (mujeres que se sometieron a histerectomía u ovariectomía bilateral) no necesita una prueba de embarazo)
9. Debe aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos para evitar el embarazo (incluidos los participantes masculinos y femeninos y las parejas de los sujetos del estudio) durante el estudio y hasta al menos 6 meses después de finalizar el tratamiento del estudio. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, el uso adecuado y establecido de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterio de exclusión:

1. Mujeres embarazadas o lactantes
2. Mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) que no usan métodos anticonceptivos adecuados
3. Enfermedad autoinmune que requiere tratamiento sistémico en los últimos doce meses
4. Condición que requiere tratamiento sistémico con corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores al tratamiento del estudio. Se permiten dosis de corticosteroides equivalentes a 10 mg de prednisona por día o menos.
5. Pacientes con antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, neumonitis actual o antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial.
6. Pacientes con metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) no tratadas o metástasis cerebrales/SNC que han progresado (p. ej., evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento o nuevos síntomas neurológicos atribuibles a metástasis cerebrales/SNC) sin corticosteroides y que hayan permanecido clínicamente estables durante 28 días son elegibles para la inscripción.
7. Pacientes con una neoplasia maligna concurrente conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma in situ del cuello uterino u otras neoplasias malignas no invasivas o indolentes que se hayan sometido previamente a una terapia potencialmente curativa.
8. Pacientes que han recibido un producto en investigación, < 5 semividas de duración.
9. Pacientes que hayan recibido previamente terapia con inhibidores del punto de control inmunitario y hayan interrumpido el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunitario
10. Pacientes que tienen alergias o reacciones de hipersensibilidad a la terapia con inhibidores del punto de control inmunitario o a cualquiera de los ingredientes inactivos
11. Terapia previa con inhibidores de células T, células NK o CD73 (se permiten terapias previas con inhibidores de Checkpoint anti PD-1 y anti PD-L1)
12. Pacientes que hayan recibido una vacuna con virus vivo dentro de los 30 días del inicio planificado del tratamiento (excepto la vacuna Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

13. Deterioro de la función cardíaca o enfermedades significativas, incluidas, entre otras, cualquiera de las siguientes:

    • FEVI < 45% según lo determinado por exploración MUGA o ECHO
    • Síndrome de QT largo congénito
    • QTcF ≥ 480 mseg en el ECG de detección
    • Angina de pecho inestable ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
    • Infarto agudo de miocardio ≤ 3 meses antes de comenzar el fármaco del estudio
14. Pacientes con hipertensión no controlada o presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg y/o diastólica ≥ 90 mmHg en la selección.
15. Otras condiciones médicas concomitantes graves y/o no controladas (p. ej., hipertrigliceridemia no controlada [triglicéridos > 500 mg/dl] o infección activa o no controlada) que podrían causar riesgos de seguridad inaceptables o comprometer el cumplimiento del protocolo
16. Pacientes que hayan recibido quimioterapia, ≤ 5 semividas o 3 semanas, lo que sea más corto (6 semanas para nitrosourea o mitomicina-C), terapia dirigida o inmunoterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio
17. Pacientes que tienen neuropatía de grado ≥ 3
18. Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior
19. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los eventos adversos de la terapia anterior
20. Pacientes que actualmente estén en tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica (Coumadin®) o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina (se permiten otros anticoagulantes como la antitrombina o el factor X).
21. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (la prueba del VIH no es obligatoria; los pacientes con el VIH bien controlado pueden inscribirse según el criterio del investigador y la aprobación del patrocinador)
22. Evidencia de infección activa por Hepatitis B o Hepatitis C que no está adecuadamente controlada. (Para pacientes con antecedentes conocidos de Hepatitis B o Hepatitis C, se puede permitir la inscripción según el criterio del investigador y la aprobación del Patrocinador).
23. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición médica o psiquiátrica, terapia o anormalidad de laboratorio que, en opinión del investigador, podría confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación segura y el cumplimiento del paciente en el ensayo. Por ejemplo, condiciones que dependen del establecimiento de circulación colateral, como enfermedad vascular arterial periférica, período de recuperación de infarto de miocardio, etc.