Исследование увеличения/расширения дозы PT199 (мАт против CD73), вводимого отдельно и в комбинации с ингибитором PD-1

Критерии включения:

1. 18 лет и старше, способные подписать информированное согласие и соблюдать протокол
2. По крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST V1.1 для солидных опухолей.
3. Гистологически или цитологически подтвержденные нерезектабельные распространенные или метастатические солидные опухоли, ранее получавшие все доступные системные стандартные терапии или для которых лечение недоступно или непереносимо, или для субъектов, зачисленных в части B и C (группы комбинированной терапии), только терапия против PD-1 указывается в качестве стандартной терапии.

4. Возможность предоставить образец опухолевой ткани, фиксированный формалином и залитый парафином (FFPE) (архивная ткань или свежая биопсия). Необходимо оценить экспрессию CD73 и других биомаркеров (PD-L1).

   • Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной или пункционной. Игольная аспирация недостаточна.
   • Архивная ткань приемлема, если биопсия была завершена в течение 6 месяцев.
   • Биопсия необязательна в части А (увеличение дозы монотерапии).
5. Статус производительности ECOG 0 или 1

6. Адекватная функция органов, подтвержденная при скрининге и в течение 7 дней после начала лечения, о чем свидетельствуют:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл (переливание эритроцитов и тромбоцитов не допускается в течение 2 недель после C1D1).
   • Тромбоциты (пл) ≥ 75 × 109/л
   • АСТ/SGOT и АЛТ/SGPT ≤ 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени
   • Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН
   • Расчетный клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта)
7. Разрешение всех острых нежелательных явлений, вызванных предшествующей терапией рака, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI) (CTCAE V5.0) Степень ≤ 1 или исходный уровень (за исключением алопеции или невропатии)
8. Отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 72 часов до начала исследуемого лечения у всех женщин в пременопаузе и женщин < 24 месяцев после наступления менопаузы (имели менструальный период в течение последних 24 месяцев) и детородного возраста (женщины, перенесшие гистерэктомию или двустороннюю овариэктомию). тест на беременность не нужен)
9. Должен согласиться использовать эффективные методы контрацепции, чтобы избежать беременности (включая участников мужского и женского пола и партнеров субъектов исследования) во время исследования и в течение как минимум 6 месяцев после прекращения исследуемого лечения. Примеры методов контрацепции с частотой неудач <1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, правильное использование гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, внутриматочные спирали, высвобождающие гормоны, и медные внутриматочные спирали. Надежность полового воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарные, овуляционные, симптотермальные или постовуляционные методы) и абстинентный синдром не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью
2. Женщины детородного возраста (WOCBP), не использующие адекватные противозачаточные средства
3. Аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних двенадцати месяцев
4. Состояние, требующее системного лечения кортикостероидами или другими иммунодепрессантами в течение 14 дней до исследуемого лечения. Разрешены дозы кортикостероидов, эквивалентные преднизолону 10 мг в день или меньше.
5. Пациенты с (неинфекционным) пневмонитом в анамнезе, которым требовались стероиды, текущим пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе.
6. Пациенты с нелеченными метастазами в головной мозг или центральную нервную систему (ЦНС) или метастазами в головной мозг/ЦНС, которые прогрессировали (например, признаки новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг или новые неврологические симптомы, связанные с метастазами в головной мозг/ЦНС). не принимающие кортикостероиды и клинически стабильные в течение 28 дней, имеют право на регистрацию.
7. Пациенты с известным сопутствующим злокачественным новообразованием, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключениями являются базально-клеточная карцинома кожи, карцинома in situ шейки матки или другие неинвазивные или индолентные злокачественные новообразования, которые ранее подвергались потенциально излечивающей терапии.
8. Пациенты, получившие исследуемый продукт, имеют < 5 периодов полувыведения.
9. Пациенты, которые ранее получали терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа и прекратили лечение из-за нежелательных явлений, связанных с иммунной системой.
10. Пациенты с аллергией или реакциями гиперчувствительности на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета или любым из неактивных ингредиентов.
11. Предшествующая терапия ингибиторами Т-клеток, NK-клеток или CD73 (разрешена терапия ингибиторами предшествующей контрольной точки против PD-1 и против PD-L1)
12. Пациенты, получившие вакцину против живого вируса в течение 30 дней до запланированного начала лечения (за исключением вакцины против COVID-19 Janssen JNJ-78436735).

13. Нарушение сердечной функции или серьезные заболевания, включая, помимо прочего, любое из следующего:

    • ФВ ЛЖ < 45% по данным MUGA-сканирования или ЭХО
    • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
    • QTcF ≥ 480 мс на скрининговой ЭКГ
    • Нестабильная стенокардия ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
    • Острый инфаркт миокарда ≤ 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата
14. Пациенты с неконтролируемой артериальной гипертензией или артериальным давлением ≥ 150 мм рт. ст. систолическое и/или ≥ 90 мм рт. ст. диастолическое при скрининге.
15. Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, неконтролируемая гипертриглицеридемия [триглицериды > 500 мг/дл] ​​или активная или неконтролируемая инфекция), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или нарушить соблюдение протокола
16. Пациенты, получавшие химиотерапию, период полувыведения ≤ 5 или 3 недели, в зависимости от того, что короче (6 недель для нитромочевины или митомицина-С), таргетную терапию или иммунотерапию в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата.
17. Пациенты с нейропатией ≥ 3 степени
18. Пациенты, которые получали лучевую терапию с широким полем ≤ 4 недель или лучевую терапию с ограниченным полем для паллиативной терапии ≤ 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от побочных эффектов предшествующей терапии.
19. Пациенты, перенесшие серьезную операцию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от нежелательных явлений предшествующей терапии.
20. Пациенты, которые в настоящее время получают лечение терапевтическими дозами варфарина натрия (Coumadin®) или любых других антикоагулянтов, производных кумарина (допускаются другие антикоагулянты, такие как антитромбин или фактор X).
21. Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным; пациенты с хорошо контролируемым ВИЧ могут быть включены в исследование по усмотрению исследователя и с разрешения спонсора).
22. Доказательства активной инфекции гепатитом В или гепатитом С, которая не контролируется должным образом. (Для пациентов с известным анамнезом гепатита B или гепатита C зачисление может быть разрешено по усмотрению исследователя и с одобрения спонсора.)
23. Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо медицинском или психиатрическом заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые, по мнению исследователя, могут исказить результаты исследования, помешать безопасному участию пациента в исследовании и его соблюдению. Например, состояния, которые зависят от установления коллатерального кровообращения, такие как заболевание периферических артериальных сосудов, период восстановления после инфаркта миокарда и т. д.