Studio di aumento/espansione della dose di PT199 (un mAb anti-CD73) somministrato da solo e in combinazione con un inibitore PD-1

Criterio di inclusione:

1. 18 anni o più e in grado di firmare il consenso informato e rispettare il protocollo
2. Almeno una lesione misurabile come definita dai criteri RECIST V1.1 per i tumori solidi
3. Tumori solidi avanzati non resecabili o metastatici confermati istologicamente o citologicamente trattati in precedenza con tutte le terapie sistemiche standard disponibili o per i quali il trattamento non è disponibile o non è tollerato, o per i soggetti che si iscrivono alle parti B e C (gruppi di terapia combinata) solo la terapia anti PD-1 è indicata come terapia standard di cura.

4. In grado di fornire un campione di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) (tessuto d'archivio o biopsia fresca). Da valutare per l'espressione di CD73 e altri biomarcatori (PD-L1).

   • La biopsia deve essere escissionale, incisionale o core. L'aspirazione dell'ago è insufficiente.
   • Il tessuto d'archivio è accettabile se la biopsia è stata completata entro 6 mesi.
   • La biopsia è facoltativa nella parte A (aumento della dose in monoterapia).
5. Performance status ECOG di 0 o 1

6. Adeguata funzionalità degli organi confermata allo screening ed entro 7 giorni dall'inizio del trattamento, come evidenziato da:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (la trasfusione di globuli rossi e piastrine non è consentita entro 2 settimane da C1D1).
   • Piastrine (plt) ≥ 75 × 109/L
   • AST/SGOT e ALT/SGPT ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 × ULN se sono presenti metastasi epatiche
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN
   • Clearance della creatinina calcolata ≥ 50 ml/min (formula di Cockcroft Gault)
7. Risoluzione di tutti gli eventi avversi acuti risultanti da precedenti terapie antitumorali secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) del National Cancer Institute (NCI) Grado ≤ 1 o al basale (eccetto alopecia o neuropatia)
8. Test di gravidanza su siero negativo entro 72 ore prima dell'inizio del trattamento in studio in tutte le donne in pre-menopausa e in donne < 24 mesi dopo l'inizio della menopausa (hanno avuto un periodo mestruale negli ultimi 24 mesi) e sono in età fertile (donne sottoposte a isterectomia o ovariectomia bilaterale non hanno bisogno di un test di gravidanza)
9. Deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi efficaci per evitare la gravidanza (inclusi partecipanti di sesso maschile e femminile e partner dei soggetti dello studio) durante lo studio e fino ad almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento in studio. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, l'uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame. L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, metodi sintotermici o post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o in allattamento
2. Donne in età fertile (WOCBP) che non usano un controllo delle nascite adeguato
3. Malattia autoimmune che richiede un trattamento sistemico negli ultimi dodici mesi
4. Condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni prima del trattamento in studio. Sono consentite dosi di corticosteroidi equivalenti a Prednisone 10 mg al giorno o meno.
5. Pazienti con una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, polmonite in corso o con una storia di malattia polmonare interstiziale.
6. Pazienti con metastasi cerebrali o del sistema nervoso centrale (SNC) non trattate o metastasi cerebrali/SNC che sono progredite (ad esempio, evidenza di metastasi cerebrali nuove o in espansione o nuovi sintomi neurologici attribuibili a metastasi cerebrali/SNC) Nota: pazienti con metastasi cerebrali trattate che sono fuori corticosteroidi e sono stati clinicamente stabili per 28 giorni sono idonei per l'arruolamento.
7. Pazienti con un tumore maligno concomitante noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle, il carcinoma in situ della cervice o altri tumori maligni non invasivi o indolenti che sono stati precedentemente sottoposti a terapia potenzialmente curativa.
8. Pazienti che hanno ricevuto un prodotto sperimentale, durata < 5 emivite.
9. Pazienti che hanno precedentemente ricevuto una terapia con inibitori del checkpoint immunitario e hanno interrotto il trattamento a causa di eventi avversi immuno-correlati
10. Pazienti che hanno allergie o reazioni di ipersensibilità alla terapia con inibitori del checkpoint immunitario o a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi
11. Precedente terapia con inibitori delle cellule T, cellule NK o CD73 (sono consentite precedenti terapie con inibitori del checkpoint anti PD-1 e anti PD-L1)
12. Pazienti che hanno ricevuto una vaccinazione con virus vivo entro 30 giorni dall'inizio del trattamento pianificato (ad eccezione del vaccino Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

13. Funzione cardiaca compromessa o malattie significative, incluso ma non limitato a uno dei seguenti:

    • LVEF <45% come determinato dalla scansione MUGA o ECHO
    • Sindrome congenita del QT lungo
    • QTcF ≥ 480 msec all'ECG di screening
    • Angina pectoris instabile ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
    • - Infarto miocardico acuto ≤ 3 mesi prima dell'inizio del farmaco in studio
14. Pazienti con ipertensione non controllata o pressione sanguigna ≥ 150 mmHg sistolica e/o ≥ 90 mmHg diastolica allo Screening.
15. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o non controllate (ad es. ipertrigliceridemia non controllata [trigliceridi > 500 mg/dL] o infezione attiva o non controllata) che potrebbero causare rischi inaccettabili per la sicurezza o compromettere la conformità al protocollo
16. Pazienti che hanno ricevuto chemioterapia, ≤ 5 emivite o 3 settimane, a seconda di quale sia più breve (6 settimane per nitrosourea o mitomicina-C), terapia mirata o immunoterapia entro 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio
17. Pazienti con neuropatia di grado ≥ 3
18. Pazienti che hanno ricevuto radioterapia ad ampio campo ≤ 4 settimane o radiazioni a campo limitato per palliazione ≤ 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli eventi avversi della terapia precedente
19. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli eventi avversi della terapia precedente
20. Pazienti attualmente in trattamento con dosi terapeutiche di warfarin sodico (Coumadin®) o qualsiasi altro anticoagulante cumarino-derivato (sono consentiti altri anticoagulanti come l'antitrombina o il fattore X).
21. Diagnosi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test dell'HIV non è obbligatorio; i pazienti con HIV ben controllato potrebbero essere arruolati a discrezione dello sperimentatore e con l'approvazione dello Sponsor
22. Evidenza di infezione attiva da epatite B o epatite C non adeguatamente controllata. (Per i pazienti con anamnesi nota di epatite B o epatite C, l'arruolamento può essere consentito a discrezione dello sperimentatore e con l'approvazione dello sponsor.)
23. Ha una storia o prove attuali di qualsiasi condizione medica o psichiatrica, terapia o anomalia di laboratorio che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione sicura e la compliance del paziente allo studio. Ad esempio, condizioni che dipendono dall'instaurarsi della circolazione collaterale, come la malattia vascolare arteriosa periferica, il periodo di recupero dell'infrazione miocardica, ecc.