Dosisescalatie/expansiestudie van PT199 (een anti-CD73 mAb) alleen toegediend en in combinatie met een PD-1-remmer

Inclusiecriteria:

1. 18 jaar of ouder en in staat om geïnformeerde toestemming te ondertekenen en het protocol na te leven
2. Ten minste één meetbare laesie zoals gedefinieerd door RECIST V1.1-criteria voor solide tumoren
3. Histologisch of cytologisch bevestigde niet-reseceerbare gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren die eerder zijn behandeld met alle beschikbare systemische standaardtherapie of waarvoor behandeling niet beschikbaar is of niet wordt verdragen, of voor patiënten die deelnemen aan deel B en C (combinatietherapiegroepen) is alleen anti-PD-1-therapie toegestaan geïndiceerd als standaardtherapie.

4. In staat om een ​​met formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselmonster te verstrekken (archiefweefsel of verse biopsie). Te beoordelen op expressie van CD73 en andere biomarkers (PD-L1).

   • Biopsie moet excisie, incisie of kern zijn. Naaldaspiratie is onvoldoende.
   • Archiefmateriaal is acceptabel als de biopsie binnen 6 maanden is voltooid.
   • Biopsie is optioneel in deel A (dosisescalatie monotherapie).
5. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1

6. Adequate orgaanfunctie bevestigd bij screening en binnen 7 dagen na aanvang van de behandeling, zoals blijkt uit:

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9 g/dl (RBC en bloedplaatjestransfusie zijn niet toegestaan ​​binnen 2 weken na C1D1).
   • Bloedplaatjes (plt) ≥ 75 × 109/L
   • AST/SGOT en ALT/SGPT ≤ 2,5 × bovengrens van normaal (ULN) of ≤ 5,0 × ULN als levermetastasen aanwezig zijn
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN
   • Berekende creatinineklaring ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formule)
7. Resolutie van alle acute bijwerkingen als gevolg van eerdere kankertherapieën volgens National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) Graad ≤ 1 of baseline (behalve alopecia of neuropathie)
8. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 72 uur voor aanvang van de studiebehandeling bij alle premenopauzale vrouwen en vrouwen < 24 maanden na het begin van de menopauze (hadden een menstruatie in de afgelopen 24 maanden) en zijn in de vruchtbare leeftijd (vrouwen die een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan geen zwangerschapstest nodig)
9. Moet ermee instemmen effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken om zwangerschap te voorkomen (inclusief mannelijke en vrouwelijke deelnemers en partners van proefpersonen) tijdens het onderzoek en tot ten minste 6 maanden na het beëindigen van de studiebehandeling. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, vastgesteld, correct gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden

Uitsluitingscriteria:

1. Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) die geen adequate anticonceptie gebruiken
3. Auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen twaalf maanden systemische behandeling nodig was
4. Aandoening die systemische behandeling vereist met corticosteroïden of andere immunosuppressieve medicatie binnen 14 dagen voorafgaand aan de studiebehandeling. Doses corticosteroïden gelijk aan prednison 10 mg per dag of minder zijn toegestaan.
5. Patiënten met een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, bestaande pneumonitis of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte.
6. Patiënten met onbehandelde metastasen in de hersenen of het centrale zenuwstelsel (CZS) of metastasen in de hersenen/CZS die zijn gevorderd (bijv. bewijs van nieuwe of vergrote hersenmetastasen of nieuwe neurologische symptomen die kunnen worden toegeschreven aan metastasen in de hersenen/CZS) Opmerking: Patiënten met behandelde hersenmetastasen die zonder corticosteroïden en 28 dagen klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking voor inschrijving.
7. Patiënten met een bekende gelijktijdige maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist. Uitzonderingen zijn basaalcelcarcinoom van de huid, carcinoom in situ van de baarmoederhals of andere niet-invasieve of indolente maligniteit die eerder een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan.
8. Patiënten die een onderzoeksproduct hebben gekregen, < 5 halfwaardetijden.
9. Patiënten die eerder immuuncheckpointremmertherapie hebben gekregen en de behandeling hebben gestaakt vanwege immuungerelateerde bijwerkingen
10. Patiënten met allergieën of overgevoeligheidsreacties op therapie met immuuncheckpointremmers of een van de inactieve ingrediënten
11. Voorafgaande T-cel-, NK-cel- of CD73-remmertherapie (eerdere Checkpoint-remmer anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapieën zijn toegestaan)
12. Patiënten die binnen 30 dagen na de geplande start van de behandeling een levend-virusvaccinatie hebben gekregen (uitzondering Janssen JNJ-78436735 COVID-19-vaccin).

13. Verminderde hartfunctie of significante ziekten, inclusief maar niet beperkt tot een van de volgende:

    • LVEF < 45% zoals bepaald met MUGA-scan of ECHO
    • Congenitaal lang QT-syndroom
    • QTcF ≥ 480 msec op screening-ECG
    • Instabiele angina pectoris ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
    • Acuut myocardinfarct ≤ 3 maanden voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
14. Patiënten met ongecontroleerde hypertensie of bloeddruk van ≥ 150 mmHg systolisch en/of ≥ 90 mmHg diastolisch bij de screening.
15. Andere gelijktijdige ernstige en/of ongecontroleerde bijkomende medische aandoeningen (bijv. ongecontroleerde hypertriglyceridemie [triglyceriden > 500 mg/dl], of actieve of ongecontroleerde infectie) die onaanvaardbare veiligheidsrisico's kunnen veroorzaken of de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen
16. Patiënten die chemotherapie hebben gekregen, ≤ 5 halfwaardetijden of 3 weken, afhankelijk van welke korter is (6 weken voor nitrosoureum of mitomycine-C), gerichte therapie of immunotherapie binnen 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel
17. Patiënten met ≥ Graad 3 neuropathie
18. Patiënten die ≤ 4 weken radiotherapie hebben ondergaan of beperkte veldstraling voor palliatie ≤ 2 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie
19. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan ≤ 4 weken voorafgaand aan het starten van het onderzoeksgeneesmiddel of die niet zijn hersteld van bijwerkingen van eerdere therapie
20. Patiënten die momenteel worden behandeld met therapeutische doses warfarine-natrium (Coumadin®) of andere van coumarine afgeleide anticoagulantia (andere anticoagulantia zoals antitrombine of factor X zijn toegestaan).
21. Bekende diagnose van een infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (hiv-testen is niet verplicht; patiënten met goed gecontroleerde hiv kunnen worden ingeschreven naar goeddunken van de onderzoeker en goedkeuring van de sponsor
22. Bewijs van actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C die niet voldoende onder controle is. (Voor patiënten met een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B of Hepatitis C kan inschrijving worden toegestaan ​​naar goeddunken van de onderzoeker en goedkeuring van de Sponsor.)
23. Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een medische of psychiatrische aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die, naar de mening van de onderzoeker, de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de veilige deelname en therapietrouw van de patiënt aan het onderzoek zou kunnen belemmeren. Bijvoorbeeld aandoeningen die afhankelijk zijn van het tot stand brengen van collaterale circulatie, zoals perifere arteriële vaatziekte, herstelperiode na myocardinfarct, enz.