Badanie eskalacji/ekspansji dawki PT199 (mAb anty-CD73) podawanego samodzielnie iw połączeniu z inhibitorem PD-1

Kryteria przyjęcia:

1. Ukończone 18 lat i zdolne do podpisania świadomej zgody i przestrzegania protokołu
2. Co najmniej jedna mierzalna zmiana zgodnie z kryteriami RECIST V1.1 dla guzów litych
3. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie nieresekcyjne zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, wcześniej leczone wszystkimi dostępnymi systemowymi standardowymi metodami leczenia lub w przypadku których leczenie nie jest dostępne lub nie jest tolerowane, lub w przypadku pacjentów włączonych do części B i C (grupy terapii skojarzonej) tylko terapia anty-PD-1 jest wskazany jako standard terapii pielęgnacyjnej.

4. Możliwość dostarczenia próbki tkanki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) (tkanka archiwalna lub świeża biopsja). Do oceny pod kątem ekspresji CD73 i innych biomarkerów (PD-L1).

   • Biopsja musi być wycinająca, nacinająca lub rdzeniowa. Aspiracja igły jest niewystarczająca.
   • Tkanka archiwalna jest dopuszczalna, jeśli biopsja została zakończona w ciągu 6 miesięcy.
   • Biopsja jest opcjonalna w części A (zwiększanie dawki w monoterapii).
5. Stan wydajności ECOG 0 lub 1

6. Właściwa czynność narządów potwierdzona podczas badania przesiewowego oraz w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia, o czym świadczą:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dl (przetaczanie krwinek czerwonych i płytek krwi nie jest dozwolone w ciągu 2 tygodni od C1D1).
   • Płytki krwi (plt) ≥ 75 × 109/l
   • AST/SGOT i ALT/SGPT ≤ 2,5 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 × GGN, jeśli obecne są przerzuty do wątroby
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 × GGN
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta)
7. Ustąpienie wszystkich ostrych zdarzeń niepożądanych wynikających z wcześniejszych terapii przeciwnowotworowych zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) National Cancer Institute (NCI) Stopień ≤ 1 lub punkt wyjściowy (z wyjątkiem łysienia lub neuropatii)
8. Ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem leczenia badanego leku u wszystkich kobiet przed menopauzą i kobiet w wieku < 24 miesięcy po wystąpieniu menopauzy (miesiączka miała miejsce w ciągu ostatnich 24 miesięcy) i są w wieku rozrodczym (kobiety, które przeszły histerektomię lub obustronne wycięcie jajników) nie potrzebujesz testu ciążowego)
9. Musi wyrazić zgodę na stosowanie skutecznych metod antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży (w tym uczestników płci męskiej i żeńskiej oraz partnerów uczestników badania) podczas badania i przez co najmniej 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia w ramach badania. Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, ustalone, właściwe stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych, które hamują owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne. Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji

Kryteria wyłączenia:

1. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
2. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które nie stosują odpowiedniej antykoncepcji
3. Choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich dwunastu miesięcy
4. Stan wymagający ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni przed leczeniem w ramach badania. Dozwolone są dawki kortykosteroidów równoważne 10 mg prednizonu dziennie lub mniejsze.
5. Pacjenci z (niezakaźnym) zapaleniem płuc w wywiadzie, które wymagało sterydów, obecnym zapaleniem płuc lub śródmiąższową chorobą płuc w wywiadzie.
6. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do mózgu lub ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub z przerzutami do mózgu/OUN, które uległy progresji (np. dowód nowych lub powiększających się przerzutów do mózgu lub nowe objawy neurologiczne związane z przerzutami do mózgu/OUN) Uwaga: Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, u których odstawili kortykosteroidy i byli stabilni klinicznie przez 28 dni, kwalifikują się do włączenia.
7. Pacjenci ze znanym współistniejącym nowotworem złośliwym, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątek stanowi rak podstawnokomórkowy skóry, rak in situ szyjki macicy lub inny nieinwazyjny lub powolny nowotwór złośliwy, który został wcześniej poddany potencjalnie leczniczej terapii.
8. Pacjenci, którzy otrzymali badany produkt, okres półtrwania < 5.
9. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali inhibitory immunologicznego punktu kontrolnego i przerwali leczenie z powodu zdarzeń niepożądanych związanych z układem odpornościowym
10. Pacjenci, u których występują alergie lub reakcje nadwrażliwości na leczenie inhibitorami immunologicznego punktu kontrolnego lub którykolwiek z nieaktywnych składników
11. Wcześniejsza terapia komórkami T, komórkami NK lub inhibitorem CD73 (dozwolone są terapie z użyciem inhibitora wcześniejszego punktu kontrolnego anty PD-1 i anty PD-L1)
12. Pacjenci, którzy otrzymali szczepienie żywym wirusem w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia leczenia (z wyjątkiem szczepionki Janssen JNJ-78436735 COVID-19).

13. Upośledzona czynność serca lub poważne choroby, w tym między innymi którekolwiek z poniższych:

    • LVEF < 45%, jak określono w badaniu MUGA lub ECHO
    • Wrodzony zespół długiego QT
    • QTcF ≥ 480 ms w przesiewowym EKG
    • Niestabilna dławica piersiowa ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
    • Ostry zawał mięśnia sercowego ≤ 3 miesiące przed rozpoczęciem stosowania badanego leku
14. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciśnieniem skurczowym ≥ 150 mmHg i/lub ≥ 90 mmHg rozkurczowym podczas badania przesiewowego.
15. Inne współistniejące ciężkie i/lub niekontrolowane współistniejące stany medyczne (np. niekontrolowana hipertrójglicerydemia [trójglicerydy > 500 mg/dl] lub aktywna lub niekontrolowana infekcja), które mogą spowodować niedopuszczalne ryzyko dla bezpieczeństwa lub naruszyć zgodność z protokołem
16. Pacjenci, którzy otrzymali chemioterapię o okresie półtrwania ≤ 5 lub 3 tygodnie, w zależności od tego, który okres jest krótszy (6 tygodni dla nitrozomocznika lub mitomycyny-C), terapię celowaną lub immunoterapię w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem
17. Pacjenci z neuropatią stopnia ≥ 3
18. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię szerokopolową ≤ 4 tygodnie lub ograniczoną radioterapię w celu leczenia paliatywnego ≤ 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii
19. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację ≤ 4 tygodnie przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku lub którzy nie wyzdrowieli po zdarzeniach niepożądanych wcześniejszej terapii
20. Pacjenci, którzy są obecnie leczeni terapeutycznymi dawkami soli sodowej warfaryny (Coumadin®) lub innymi antykoagulantami będącymi pochodnymi kumaryny (inne antykoagulanty, takie jak antytrombina lub czynnik X są dozwolone).
21. Znana diagnoza zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe; pacjenci z dobrze kontrolowanym wirusem HIV mogą zostać włączeni według uznania badacza i za zgodą sponsora
22. Dowody aktywnego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C, które nie jest odpowiednio kontrolowane. (W przypadku pacjentów ze stwierdzoną wcześniejszą historią zapalenia wątroby typu B lub zapalenia wątroby typu C, włączenie może być dozwolone według uznania badacza i za zgodą sponsora).
23. Ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan medyczny lub psychiatryczny, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które w opinii badacza mogą zafałszować wyniki badania, zakłócić bezpieczny udział pacjenta i przestrzeganie go. Na przykład stany, które zależą od ustanowienia krążenia obocznego, takie jak choroba naczyń obwodowych, okres rekonwalescencji po zawale mięśnia sercowego itp.