Dosiseskalering/-udvidelsesundersøgelse af PT199 (en anti-CD73 mAb) administreret alene og i kombination med en PD-1-hæmmer

Inklusionskriterier:

1. 18 år eller ældre og i stand til at underskrive informeret samtykke og overholde protokollen
2. Mindst én målbar læsion som defineret af RECIST V1.1-kriterier for solide tumorer
3. Histologisk eller cytologisk bekræftede ikke-operable fremskredne eller metastatiske solide tumorer, der tidligere er behandlet med al tilgængelig systemisk standardterapi, eller for hvilke behandling ikke er tilgængelig eller ikke tolereres, eller for forsøgspersoner, der tilmeldes del B og C (kombinationsterapigrupper), er kun anti-PD-1-terapi. indiceret som standardbehandlingsterapi.

4. I stand til at give en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsprøve (arkivvæv eller frisk biopsi). Skal vurderes for CD73 og andre biomarkører (PD-L1) ekspression.

   • Biopsi skal være excisional, incisional eller kerne. Nålespiration er utilstrækkelig.
   • Arkivvæv er acceptabelt, hvis biopsi blev afsluttet inden for 6 måneder.
   • Biopsi er valgfri i del A (eskalering af monoterapidosis).
5. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1

6. Tilstrækkelig organfunktion bekræftet ved screening og inden for 7 dage efter påbegyndelse af behandling, som påvist af:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (RBC og blodpladetransfusion er ikke tilladt inden for 2 uger efter C1D1).
   • Blodplader (plt) ≥ 75 × 109/L
   • AST/SGOT og ALT/SGPT ≤ 2,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 × ULN, hvis levermetastaser er til stede
   • Total bilirubin ≤ 1,5 × ULN
   • Beregnet kreatininclearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft Gault-formel)
7. Løsning af alle akutte bivirkninger som følge af tidligere kræftbehandlinger til National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE V5.0) Grade ≤ 1 eller baseline (undtagen alopeci eller neuropati)
8. Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling hos alle præmenopausale kvinder og kvinder < 24 måneder efter overgangsalderens begyndelse (havde en menstruation inden for de sidste 24 måneder) og er i den fødedygtige alder (kvinder, der gennemgik hysterektomi eller bilateral ooforektomi behøver ikke en graviditetstest)
9. Skal acceptere at bruge effektive præventionsmetoder for at undgå graviditet (inklusive mandlige og kvindelige deltagere og partnere til forsøgspersoner) under undersøgelsen og indtil mindst 6 måneder efter ophør af undersøgelsesbehandling. Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, etableret, korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger. Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptom-termiske eller post-ægløsningsmetoder) og abstinenser er ikke acceptable præventionsmetoder

Ekskluderingskriterier:

1. Kvinder, der er gravide eller ammende
2. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), som ikke bruger tilstrækkelig prævention
3. Autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 12 måneder
4. Tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage før studiebehandling. Kortikosteroiddoser svarende til Prednison 10 mg per dag eller mindre er tilladt.
5. Patienter med en historie med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider, aktuel pneumonitis eller har en historie med interstitiel lungesygdom.
6. Patienter med ubehandlede metastaser i hjernen eller centralnervesystemet (CNS) eller hjerne/CNS-metastaser, der er udviklet (f.eks. tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser eller nye neurologiske symptomer, der kan tilskrives hjerne-/CNS-metastaser) Bemærk: Patienter med behandlede hjernemetastaser, der er fra kortikosteroider og har været klinisk stabile i 28 dage er berettiget til optagelse.
7. Patienter med en kendt samtidig malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden, carcinom in situ i livmoderhalsen eller anden ikke-invasiv eller indolent malignitet, der tidligere har gennemgået potentielt helbredende behandling.
8. Patienter, der har modtaget et forsøgsprodukt, < 5 halveringstider.
9. Patienter, der tidligere har modtaget immuncheckpoint-hæmmerbehandling og afbrudt behandling på grund af immunrelaterede bivirkninger
10. Patienter, der har allergier eller overfølsomhedsreaktioner over for immun checkpoint-hæmmerbehandling eller nogen af ​​de inaktive ingredienser
11. Tidligere T-celle-, NK-celle- eller CD73-hæmmerterapi (Prior Checkpoint-hæmmer anti PD-1- og anti PD-L1-terapi er tilladt)
12. Patienter, der har modtaget en levende virusvaccination inden for 30 dage efter planlagt behandlingsstart (undtagelse Janssen JNJ-78436735 COVID-19-vaccine).

13. Nedsat hjertefunktion eller betydelige sygdomme, herunder men ikke begrænset til nogen af ​​følgende:

    • LVEF < 45 % som bestemt ved MUGA-scanning eller EKHO
    • Medfødt langt QT-syndrom
    • QTcF ≥ 480 msek på screening-EKG
    • Ustabil angina pectoris ≤ 3 måneder før start af studielægemidlet
    • Akut myokardieinfarkt ≤ 3 måneder før start af studielægemidlet
14. Patienter med ukontrolleret hypertension eller blodtryk på ≥ 150 mmHg systolisk og/eller ≥ 90 mmHg diastolisk ved screening.
15. Andre samtidige alvorlige og/eller ukontrollerede samtidige medicinske tilstande (f.eks. ukontrolleret hypertriglyceridæmi [triglycerider > 500 mg/dL], eller aktiv eller ukontrolleret infektion), der kan forårsage uacceptable sikkerhedsrisici eller kompromittere overholdelse af protokollen
16. Patienter, der har modtaget kemoterapi, ≤ 5 halveringstider eller 3 uger, alt efter hvad der er kortest (6 uger for nitrosourea eller mitomycin-C), målrettet behandling eller immunterapi inden for 4 uger før start af studielægemidlet
17. Patienter, der har ≥ Grad 3 neuropati
18. Patienter, der har modtaget bredfeltstrålebehandling ≤ 4 uger eller begrænset feltstråling til palliation ≤ 2 uger før påbegyndelse af studielægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger fra tidligere behandling
19. Patienter, der har gennemgået større operationer ≤ 4 uger før påbegyndelse af undersøgelseslægemidlet, eller som ikke er kommet sig over bivirkninger fra tidligere behandling
20. Patienter, der i øjeblikket modtager behandling med terapeutiske doser af warfarinnatrium (Coumadin®) eller andre antikoagulanter af coumarin-derivat (Andre antikoagulantia såsom anti-trombin eller faktor X er tilladt).
21. Kendt diagnose af human immundefektvirus (HIV) infektion (HIV-test er ikke obligatorisk; patienter med velkontrolleret HIV kan blive tilmeldt efter investigators skøn og sponsorgodkendelse
22. Bevis på aktiv infektion med hepatitis B eller hepatitis C, der ikke er tilstrækkeligt kontrolleret. (For patienter med kendt tidligere historie med hepatitis B eller hepatitis C, kan tilmelding tillades efter efterforskerens skøn og sponsorgodkendelse).
23. Har en historie eller aktuelt bevis for enhver medicinsk eller psykiatrisk tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der efter investigatorens mening kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre patientens sikre deltagelse og compliance i forsøget. For eksempel tilstande, der afhænger af etableringen af ​​kollateral cirkulation, såsom perifer arteriel vaskulær sygdom, genopretningsperiode for myokardieinfraktioner osv.