Combinaison de zibotentan et de dapagliflozine, évaluée dans la cirrhose du foie (étude ZEAL) (ZEAL)
12 août 2025 mis à jour par: AstraZeneca
Une étude multicentrique de phase IIa/b en deux parties, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles de dosage pour évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'association de zibotentan et de dapagliflozine, et de dapagliflozine en monothérapie par rapport à un placebo chez des participants atteints de cirrhose Avec les caractéristiques de l'hypertension portale
Il s'agit d'une étude de phase IIa/b multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, en groupes parallèles de détermination de la dose visant à évaluer l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'association de zibotentan et de dapagliflozine, et de dapagliflozine en monothérapie par rapport à un placebo chez participants atteints de cirrhose avec des caractéristiques d'hypertension portale.
Aperçu de l'étude
Statut
Résilié
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: Partie A : Placebo (capsule de zibotentan et comprimé de dapagliflozine correspondants)
- Médicament: Partie A : zibotentan (dose B) + dapagliflozine
- Médicament: Partie B : Placebo (capsule de zibotentan et comprimé de dapagliflozine correspondants)
- Médicament: Partie B : placebo (capsule de zibotentan correspondant) + dapagliflozine
- Médicament: Partie B : zibotentan (dose A) + dapagliflozine
- Médicament: Partie B : zibotentan (dose B) + dapagliflozine
- Médicament: Partie B : zibotentan (dose C) + dapagliflozine
Description détaillée
La partie A évaluera l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de l'association de 2,5 mg de zibotentan et de 10 mg de dapagliflozine par rapport à un placebo chez des participants atteints de cirrhose de Child-Pugh A avec des caractéristiques d'hypertension portale et sans antécédent d'événements de décompensation.
Si le profil d'innocuité est jugé acceptable à la fin de la partie A, la partie B étudiera l'efficacité, l'innocuité et la tolérabilité de 1, 2,5 ou 5 mg de zibotentan associé à 10 mg de dapagliflozine et de 10 mg de dapagliflozine en monothérapie par rapport à un placebo chez les participants avec une cirrhose avec des caractéristiques d'hypertension portale. La partie B comprendra un éventail plus large de participants atteints de cirrhose Child-Pugh A et Child-Pugh B, y compris ceux qui ont une maladie plus grave, des antécédents d'événements de décompensation ou une ascite actuelle.
L'étude sera menée dans environ 30 centres d'étude en Amérique du Nord et en Europe.
Type d'étude
Interventionnel
Inscription (Réel)
205
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.
Lieux d'étude
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Dresden, Allemagne, 01307
- Research Site
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Landshut, Allemagne, 84034
- Research Site
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Mainz, Allemagne, 55131
- Research Site
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Münster, Allemagne, 48149
- Research Site
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Wiesbaden, Allemagne, 65189
- Research Site
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Heidelberg, Australie, 3084
- Research Site
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Edegem, Belgique, 2650
- Research Site
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Beijing, Chine, 100057
- Research Site
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Chengdu, Chine, 610000
- Research Site
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Guangzhou, Chine, 510515
- Research Site
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Hangzhou, Chine, 310000
- Research Site
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Aarhus N, Danemark, 8200
- Research Site
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Esbjerg, Danemark, 6700
- Research Site
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Hvidovre, Danemark, 2650
- Research Site
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Køge, Danemark, 4600
- Research Site
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Barcelona, Espagne, 08035
- Research Site
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Barcelona, Espagne, 08036
- Research Site
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Barcelona, Espagne, 08041
- Research Site
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Madrid, Espagne, 28034
- Research Site
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Madrid, Espagne, 28007
- Research Site
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Majadahonda, Espagne, 28222
- Research Site
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Santander, Espagne, 39008
- Research Site
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ANGERS Cedex 9, France, 49933
- Research Site
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Clichy, France, 92110
- Research Site
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Paris Cedex 13, France, 75651
- Research Site
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Toulouse, France, 31059
- Research Site
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Wien, L'Autriche, 1090
- Research Site
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Amsterdam, Pays-Bas, 1081 HV
- Research Site
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Cluj-Napoca, Roumanie, 400162
- Research Site
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Birmingham, Royaume-Uni, B9 5SS
- Research Site
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Cambridge, Royaume-Uni, CB2 0XY
- Research Site
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London, Royaume-Uni, SE5 9RS
- Research Site
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Bern, Suisse, 3010
- Research Site
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Lugano, Suisse, 6900
- Research Site
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Luzern, Suisse, 6000
- Research Site
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Taipei, Taïwan, 10002
- Research Site
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Taipei, Taïwan, 112
- Research Site
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Praha, Tchéquie, 128 00
- Research Site
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Praha, Tchéquie, 169 02
- Research Site
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Alabama
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Birmingham, Alabama, États-Unis, 35233
- Research Site
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California
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Pasadena, California, États-Unis, 91105
- Research Site
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San Francisco, California, États-Unis, 94115
- Research Site
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West Hollywood, California, États-Unis, 90048
- Research Site
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, États-Unis, 55905
- Research Site
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New York
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Bronx, New York, États-Unis, 10467
- Research Site
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, États-Unis, 29425
- Research Site
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Texas
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Dallas, Texas, États-Unis, 75246
- Research Site
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, États-Unis, 22903
- Research Site
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Richmond, Virginia, États-Unis, 23249
- Research Site
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, États-Unis, 53226
- Research Site
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Critères de participation
Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
18 ans à 80 ans (Adulte, Adulte plus âgé)
Accepte les volontaires sains
Non
La description
Critères d'inclusion principaux de l'étude Pour la partie A et la partie B
- Aucun traitement médical actuel ou antérieur (dans le mois suivant l'inscription) avec un inhibiteur du SGLT2 ou un antagoniste des récepteurs de l'endothéline.
- Sur aucune dose ou une dose stable de bêta-bloquants, sans changement de dose majeur dans le mois précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
- Fourniture d'un ICF écrit signé et daté avant toute procédure, échantillonnage et analyse obligatoires spécifiques à l'étude.
Participants féminins en âge de procréer confirmés lors de la sélection en remplissant l'un des critères suivants :
- Post-ménopause : définie comme une aménorrhée depuis au moins 12 mois ou plus après l'arrêt de tous les traitements hormonaux exogènes ; et les niveaux de FSH dans la gamme post-ménopausique.
- Documentation d'une stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
- Les participantes doivent avoir un test de grossesse négatif lors de la sélection et de la randomisation et ne doivent pas allaiter
Les participants de la partie A qui ont les éléments suivants :
- Diagnostic clinique et/ou histologique de cirrhose avec soit (i) des caractéristiques d'hypertension portale ou (ii) une raideur hépatique ≥ 21 kPa.
- Score MELD < 15.
- Score de Child-Pugh ≤ 6.
- Pas d'ascite cliniquement évidente
- Aucun signe d'aggravation de la fonction hépatique (par exemple, aucun changement cliniquement significatif des signes, des symptômes ou des paramètres de laboratoire de l'état de la maladie hépatique) au cours du dernier mois précédant l'administration, tel que déterminé par l'investigateur ou le praticien habituel.
- Enregistrement HVPG d'assez bonne qualité à en juger par un lecteur central.
Participants de la partie B qui ont les éléments suivants :
- Diagnostic clinique et/ou histologique de cirrhose avec caractéristiques d'hypertension portale.
- Score MELD < 15.
- Score de Child-Pugh < 10.
- Pas d'ascite ou d'ascite jusqu'au grade 2 sans changement de traitement diurétique au cours du dernier mois précédant la première dose et pas de paracentèse au cours du dernier mois ou paracentèse planifiée dans les 4 prochains mois au moment du dépistage.
- Aucun signe d'aggravation de la fonction hépatique (par exemple, aucun changement cliniquement significatif des signes, des symptômes ou des paramètres de laboratoire de l'état de la maladie hépatique) au cours du dernier mois précédant l'administration, tel que déterminé par l'investigateur ou le praticien habituel.
- Enregistrement HVPG d'assez bonne qualité à en juger par un lecteur central.
Principaux critères d'exclusion de l'étude :
- Toute preuve d'une maladie cliniquement significative qui, de l'avis de l'investigateur, rend indésirable la participation du participant à l'étude.
- Cirrhose du foie causée par une maladie hépatique cholestatique chronique
- ALT ou AST ≥ 150 U/L et/ou bilirubine totale ≥ 3 × LSN
- Atteinte hépatique aiguë causée par la toxicité d'un médicament ou par une infection.
- Tout antécédent de carcinome hépatocellulaire.
- Transplantation hépatique ou transplantation hépatique prévue dans les 6 mois suivant le dépistage.
- Antécédents de TIPS ou TIPS planifié dans les 6 mois suivant l'inscription à l'étude.
- Traitement actif du VHC au cours de la dernière année ou thérapie antivirale contre le VHB depuis moins d'un an.
- Participants atteints de DT1.
Conditions médicales (Partie A uniquement)
- RIN > 1,5.
- Taux sérique/plasmatique d'albumine ≤ 35 g/L.
- Numération plaquettaire < 75 × 109/L.
- Antécédents d'ascite
- Antécédents d'hydrothorax hépatique
- Antécédents de syndrome porto-pulmonaire
- Antécédents d'encéphalopathie hépatique
- Antécédents d'hémorragie variqueuse
- Antécédents de lésion rénale aiguë
- Antécédents d'insuffisance cardiaque, y compris d'insuffisance cardiaque à haut débit (p. ex., due à une hyperthyroïdie ou à la maladie de Paget)
Conditions médicales (Partie B uniquement)
- RIN > 1,7.
- Taux sérique/plasmatique d'albumine ≤ 28 g/L.
- Numération plaquettaire < 50 × /109L.
- Insuffisance rénale aiguë dans les 3 mois suivant le dépistage.
- Antécédents d'encéphalopathie de West Haven de grade 2 ou supérieur.
- Antécédents d'hémorragie variqueuse dans les 6 mois précédant le dépistage.
- Insuffisance cardiaque fonctionnelle NYHA de classe III ou IV ou présentant une insuffisance cardiaque instable nécessitant une hospitalisation pour optimisation du traitement de l'insuffisance cardiaque et qui ne sont pas encore stables sous traitement de l'insuffisance cardiaque dans les 6 mois précédant le dépistage.
- Insuffisance cardiaque due à des cardiomyopathies qui nécessiteraient principalement un autre traitement spécifique : par exemple, cardiomyopathie due à une maladie péricardique, à une amylose ou à d'autres maladies infiltrantes, cardiomyopathie liée à une cardiopathie congénitale, cardiomyopathie hypertrophique primaire, cardiomyopathie liée à des conditions toxiques ou infectieuses (c.-à-d. chimiothérapie, myocardite infectieuse, cardiomyopathie septique).
- Insuffisance cardiaque à haut débit (p. ex., due à une hyperthyroïdie ou à la maladie de Paget).
- Insuffisance cardiaque due à une maladie/dysfonctionnement valvulaire cardiaque primaire, à une insuffisance fonctionnelle sévère de la valve mitrale ou tricuspide, ou à une réparation/remplacement planifié d'une valve cardiaque.
Plan d'étude
Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Dépistage
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Partie A : Groupe de traitement 1
Les participants recevront une fois par jour une dose de capsule de zibotentan correspondant au placebo + un comprimé de dapagliflozine correspondant au placebo pendant 6 semaines.
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gélule placebo (correspondant à la gélule de zibotentan) comprimé placebo (correspondant au comprimé de dapagliflozine) |
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Expérimental: Partie A : Groupe de traitement 2
Les participants recevront une dose quotidienne de gélule de zibotentan + comprimé de dapagliflozine pendant 6 semaines.
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gélule de zibotentan comprimé de dapagliflozine |
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Expérimental: Partie B : Groupe de traitement 1
Les participants recevront une fois par jour une dose de capsule de zibotentan correspondant au placebo + un comprimé de dapagliflozine correspondant au placebo pendant 16 semaines.
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gélule placebo (correspondant à la gélule de zibotentan) comprimé placebo (correspondant au comprimé de dapagliflozine) |
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Expérimental: Partie B : Groupe de traitement 2
Les participants recevront une dose quotidienne de capsule de zibotentan correspondant au placebo + comprimé de dapagliflozine pendant 16 semaines.
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gélule placebo (correspondant à la gélule de zibotentan) comprimé de dapagliflozine |
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Expérimental: Partie B : Groupe de traitement 3
Les participants recevront une dose quotidienne de gélule de zibotentan + comprimé de dapagliflozine pendant 16 semaines.
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gélule de zibotentan comprimé de dapagliflozine |
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Expérimental: Partie B : Groupe de traitement 4
Les participants recevront une dose quotidienne de gélule de zibotentan + comprimé de dapagliflozine pendant 16 semaines.
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gélule de zibotentan comprimé de dapagliflozine |
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Expérimental: Partie B : Groupe de traitement 5
Les participants recevront une dose quotidienne de gélule de zibotentan + comprimé de dapagliflozine pendant 16 semaines.
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gélule de zibotentan comprimé de dapagliflozine |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Partie A : Changement absolu du HVPG entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer le changement par rapport à la ligne de base du HVPG sur le zibotentan et la dapagliflozine en association par rapport au placebo.
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à la semaine 6
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Partie B : Changement absolu du HVPG entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer le changement par rapport à la valeur initiale du HVPG sous zibotentan et dapagliflozine en association et dapagliflozine en monothérapie par rapport au placebo.
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à la semaine 6
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Partie B : réponse HVPG, où un répondeur est défini comme une diminution d'au moins 20 % ou une réduction à ou en dessous de 12 mmHg du HVPG entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer la proportion de participants atteignant une diminution d'au moins 20 % de l'HVPG ou une réduction à ou en dessous de 12 mmHg de l'HVPG sous zibotentan et dapagliflozine en association et dapagliflozine en monothérapie par rapport à un placebo.
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à la semaine 6
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Partie A : Variation en pourcentage du HVPG entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer le changement par rapport à la ligne de base du HVPG sur le zibotentan et la dapagliflozine en association par rapport au placebo.
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à la semaine 6
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Partie A : réponse HVPG, où un répondeur est défini comme HVPG < 10 mmHg ou une réduction de HVPG ≥ 1,5 mmHg entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer la proportion de participants atteignant une HVPG < 10 mmHg ou une réduction de l'HVPG ≥ 1,5 mmHg sous zibotentan et dapagliflozine par rapport à un placebo.
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à la semaine 6
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Partie A : Évaluation de la variation du poids corporel (kg) au fil du temps au cours de l'étude. Pourcentage et variation absolue du poids corporel par rapport à la ligne de base à la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association par rapport à un placebo sur le changement de poids corporel.
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à la semaine 6
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Partie A : Modification des volumes d'eau corporelle totale, d'eau extracellulaire et d'eau intracellulaire entre le départ et la semaine 6. Modification de la masse grasse corporelle totale entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association par rapport à un placebo sur les volumes d'eau corporelle et la masse grasse corporelle.
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à la semaine 6
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Partie A : Modification de la pression artérielle systolique et diastolique entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association par rapport à un placebo sur les changements de la pression artérielle systolique et diastolique en cabinet.
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à la semaine 6
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Partie B : Évaluation de l'évolution du poids corporel (kg) au fil du temps au cours de l'étude. Pourcentage et changement absolu par rapport au départ du poids corporel à la semaine 6 et à la semaine 16.
Délai: à la semaine 6 et à la semaine 16
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association et de la dapagliflozine en monothérapie par rapport au placebo sur le changement de poids corporel.
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à la semaine 6 et à la semaine 16
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Partie B : Modification des volumes d'eau corporelle totale, d'eau extracellulaire et d'eau intracellulaire entre le départ et les semaines 6 et 16. Modification de la masse grasse corporelle totale entre le départ et les semaines 6 et 16.
Délai: à la semaine 6 et à la semaine 16
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association et de la dapagliflozine en monothérapie par rapport au placebo sur les volumes d'eau corporelle et la masse grasse corporelle.
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à la semaine 6 et à la semaine 16
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Partie B : Modification de la pression artérielle systolique et diastolique entre le départ et la semaine 6 et la semaine 16.
Délai: à la semaine 6 et à la semaine 16
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association et de la dapagliflozine en monothérapie par rapport à un placebo sur les modifications de la pression artérielle systolique et diastolique en cabinet.
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à la semaine 6 et à la semaine 16
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Partie A : Pourcentage et variation absolue de la dose totale d'équivalents diurétiques de l'anse utilisés entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association par rapport au placebo sur l'utilisation totale d'équivalents diurétiques de l'anse.
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à la semaine 6
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Partie B : Pourcentage de variation du HVPG entre le départ et la semaine 6.
Délai: à la semaine 6
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Évaluer le changement par rapport à la valeur initiale du HVPG sous zibotentan et dapagliflozine en association et dapagliflozine en monothérapie par rapport au placebo.
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à la semaine 6
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Partie B : Changement absolu de la dose totale d'équivalents diurétiques de l'anse utilisés entre le départ et la semaine 6 et la semaine 16.
Délai: à la semaine 6 et à la semaine 16
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Évaluer l'effet du zibotentan et de la dapagliflozine en association et de la dapagliflozine en monothérapie par rapport au placebo sur l'utilisation totale d'équivalents diurétiques de l'anse.
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à la semaine 6 et à la semaine 16
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Collaborateurs et enquêteurs
C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
31 octobre 2022
Achèvement primaire (Réel)
22 mai 2025
Achèvement de l'étude (Réel)
17 juillet 2025
Dates d'inscription aux études
Première soumission
24 août 2022
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
24 août 2022
Première publication (Réel)
25 août 2022
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
15 août 2025
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
12 août 2025
Dernière vérification
1 août 2025
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- D4326C00003
- 2021-006577-30 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
OUI
Description du régime IPD
Les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données anonymisées individuelles des patients du groupe d'entreprises AstraZeneca parrainé par des essais cliniques via le portail de demande.
Toutes les demandes seront évaluées conformément à l'engagement de divulgation AZ : https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Délai de partage IPD
AstraZeneca respectera ou dépassera la disponibilité des données conformément aux engagements pris envers les principes de partage des données de l'EFPIA Pharma.
Pour plus de détails sur nos délais, veuillez vous reporter à notre engagement de divulgation sur https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Critères d'accès au partage IPD
Lorsqu'une demande a été approuvée, AstraZeneca fournira l'accès aux données anonymisées au niveau du patient dans un outil sponsorisé approuvé .
Un accord de partage de données signé (contrat non négociable pour les accesseurs de données) doit être en place avant d'accéder aux informations demandées.
De plus, tous les utilisateurs devront accepter les termes et conditions du SAS MSE pour y accéder.
Pour plus de détails, veuillez consulter les déclarations de divulgation à l'adresse https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Type d'informations de prise en charge du partage d'IPD
- PROTOCOLE D'ÉTUDE
- SÈVE
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Oui
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
Non
Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .