Combinatie van zibotentan en dapagliflozine, geëvalueerd bij levercirrose (ZEAL-onderzoek) (ZEAL)

Bestudeer de belangrijkste inclusiecriteria Voor zowel deel A als deel B

1. Geen huidige of eerdere (binnen 1 maand na inschrijving) medische behandeling met een SGLT2-remmer of endothelinereceptorantagonist.
2. Op geen of een stabiele dosis bètablokkers, zonder grote dosisveranderingen binnen 1 maand voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
3. Levering van ondertekende en gedateerde, schriftelijke ICF voorafgaand aan verplichte studiespecifieke procedures, bemonstering en analyses.

4. Vrouwelijke deelnemers van niet-vruchtbare leeftijd bevestigd bij screening door te voldoen aan een van de volgende criteria:

   1. Postmenopauzaal: gedefinieerd als amenorroe gedurende ten minste 12 maanden of langer na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen; en FSH-waarden in het postmenopauzale bereik.
   2. Documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie maar niet afbinden van de eileiders.
5. Vrouwelijke deelnemers moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij screening en randomisatie en mogen geen borstvoeding geven

Deel A-deelnemers die het volgende hebben:

1. Klinische en/of histologische diagnose van cirrose met (i) kenmerken van portale hypertensie of (ii) leverstijfheid ≥ 21 kPa.
2. MELD-score < 15.
3. Child-Pugh-score ≤ 6.
4. Geen klinisch duidelijke ascites
5. Geen bewijs van verslechtering van de leverfunctie (bijv. geen klinisch significante verandering in tekenen, symptomen of laboratoriumparameters van leverziektestatus) binnen de laatste maand voorafgaand aan de dosering, zoals bepaald door de onderzoeker of gebruikelijke arts.
6. HVPG-opname van voldoende kwaliteit, beoordeeld door een centrale lezer.

Deel B-deelnemers die het volgende hebben:

1. Klinische en/of histologische diagnose van cirrose met kenmerken van portale hypertensie.
2. MELD-score < 15.
3. Child-Pugh-score < 10.
4. Geen ascites of ascites tot graad 2 zonder verandering in behandeling met diuretica in de laatste maand voorafgaand aan de eerste dosis en geen paracentese in de laatste maand of geplande paracentese in de komende 4 maanden bij screening.
5. Geen bewijs van verslechtering van de leverfunctie (bijv. geen klinisch significante verandering in tekenen, symptomen of laboratoriumparameters van leverziektestatus) binnen de laatste maand voorafgaand aan de dosering, zoals bepaald door de onderzoeker of gebruikelijke arts.
6. HVPG-opname van voldoende kwaliteit, beoordeeld door een centrale lezer.

Onderzoek belangrijkste uitsluitingscriteria:

1. Elk bewijs van een klinisch significante ziekte die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maakt voor de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen.
2. Levercirrose veroorzaakt door chronische cholestatische leverziekte
3. ALAT of ASAT ≥ 150 E/L en/of totaal bilirubine ≥ 3 × ULN
4. Acute leverbeschadiging veroorzaakt door geneesmiddeltoxiciteit of door een infectie.
5. Elke geschiedenis van hepatocellulair carcinoom.
6. Levertransplantatie of verwachte levertransplantatie binnen 6 maanden na screening.
7. Geschiedenis van TIPS of een geplande TIPS binnen 6 maanden na inschrijving voor het onderzoek.
8. Actieve behandeling voor HCV in de afgelopen 1 jaar of HBV antivirale therapie gedurende minder dan 1 jaar.
9. Deelnemers met T1DM.

Medische aandoeningen (alleen deel A)

1. INR > 1,5.
2. Serum-/plasmaspiegels van albumine ≤ 35 g/L.
3. Aantal bloedplaatjes < 75 × 109/L.
4. Geschiedenis van ascites
5. Geschiedenis van hepatische hydrothorax
6. Geschiedenis van portopulmonaal syndroom
7. Geschiedenis van hepatische encefalopathie
8. Geschiedenis van varicesbloeding
9. Geschiedenis van acuut nierletsel
10. Geschiedenis van hartfalen, inclusief high output hartfalen (bijvoorbeeld als gevolg van hyperthyreoïdie of de ziekte van Paget)

Medische aandoeningen (alleen deel B)

1. INR > 1,7.
2. Serum-/plasmaspiegels van albumine ≤ 28 g/L.
3. Aantal bloedplaatjes < 50 × /109L.
4. Acuut nierletsel binnen 3 maanden na screening.
5. Geschiedenis van encefalopathie van West Haven graad 2 of hoger.
6. Geschiedenis van varicesbloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan screening.
7. NYHA functioneel hartfalen klasse III of IV of met instabiel hartfalen waarvoor ziekenhuisopname nodig is voor optimalisatie van de behandeling van hartfalen en die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening nog niet stabiel zijn op hartfalentherapie.
8. Hartfalen als gevolg van cardiomyopathieën die in de eerste plaats een specifieke andere behandeling vereisen: bijv. cardiomyopathie als gevolg van pericardiale ziekte, amyloïdose of andere infiltratieve ziekten, cardiomyopathie gerelateerd aan congenitale hartziekte, primaire hypertrofische cardiomyopathie, cardiomyopathie gerelateerd aan toxische of infectieuze aandoeningen (d.w.z. chemotherapie, infectieuze myocarditis, septische cardiomyopathie).
9. High output hartfalen (bijvoorbeeld als gevolg van hyperthyreoïdie of de ziekte van Paget).
10. Hartfalen als gevolg van primaire hartklepziekte/disfunctie, ernstige functionele mitralis- of tricuspidalisklepinsufficiëntie, of geplande reparatie/vervanging van de hartklep.