Kombinace zibotentan a dapagliflozin, hodnoceno u jaterní cirhózy (studie ZEAL) (ZEAL)

Hlavní kritéria pro zařazení do studie pro část A i část B

1. Žádná současná nebo předchozí (do 1 měsíce od zařazení) lékařská léčba inhibitorem SGLT2 nebo antagonistou endotelinového receptoru.
2. Na žádné nebo stabilní dávce betablokátorů, bez větších změn dávky během 1 měsíce před první dávkou studijní intervence.
3. Poskytnutí podepsaného a datovaného písemného ICF před jakýmkoli povinným postupem specifickým pro studii, odběrem vzorků a analýzami.

4. Neplodné účastnice potvrzené při screeningu splněním jednoho z následujících kritérií:

   1. Postmenopauzální: definováno jako amenorea po dobu nejméně 12 měsíců nebo déle po ukončení všech exogenních hormonálních léčebných postupů; a hladiny FSH v postmenopauzálním rozmezí.
   2. Dokumentace nevratné chirurgické sterilizace hysterektomií, bilaterální ooforektomií nebo bilaterální salpingektomií, ale nikoli tubární ligací.
5. Účastnice musí mít negativní těhotenský test při screeningu a randomizaci a nesmí být kojící

Účastníci části A, kteří mají:

1. Klinická a/nebo histologická diagnóza cirhózy buď s (i) rysy portální hypertenze nebo (ii) ztuhlostí jater ≥ 21 kPa.
2. MELD skóre < 15.
3. Child-Pugh skóre ≤ 6.
4. Žádný klinicky zjevný ascites
5. Žádné známky zhoršení jaterních funkcí (např. žádné klinicky významné změny ve známkách, příznacích nebo laboratorních parametrech stavu jaterního onemocnění) během posledního měsíce před podáním dávky, jak stanovil zkoušející nebo obvyklý lékař.
6. HVPG záznam v dostatečně dobré kvalitě podle posouzení centrální čtečky.

Účastníci části B, kteří mají:

1. Klinická a/nebo histologická diagnostika cirhózy s rysy portální hypertenze.
2. MELD skóre < 15.
3. Child-Pugh skóre < 10.
4. Žádný ascites nebo ascites do stupně 2 beze změny v léčbě diuretiky během posledního měsíce před první dávkou a žádná paracentéza během posledního měsíce nebo plánovaná paracentéza v následujících 4 měsících při screeningu.
5. Žádné známky zhoršení jaterních funkcí (např. žádné klinicky významné změny ve známkách, příznacích nebo laboratorních parametrech stavu jaterního onemocnění) během posledního měsíce před podáním dávky, jak stanovil zkoušející nebo obvyklý lékař.
6. HVPG záznam v dostatečně dobré kvalitě podle posouzení centrální čtečky.

Hlavní kritéria vyloučení ze studie:

1. Jakýkoli důkaz klinicky významného onemocnění, který podle názoru zkoušejícího činí pro účastníka nežádoucí účast ve studii.
2. Cirhóza jater způsobená chronickým cholestatickým onemocněním jater
3. ALT nebo AST ≥ 150 U/l a/nebo celkový bilirubin ≥ 3 × ULN
4. Akutní poškození jater způsobené toxicitou léků nebo infekcí.
5. Jakákoli anamnéza hepatocelulárního karcinomu.
6. Transplantace jater nebo očekávaná transplantace jater do 6 měsíců od screeningu.
7. Historie TIPS nebo plánované TIPS do 6 měsíců od zařazení do studia.
8. Aktivní léčba HCV během posledního 1 roku nebo antivirová terapie HBV po dobu kratší než 1 rok.
9. Účastníci s T1DM.

Zdravotní stav (pouze část A)

1. INR > 1,5.
2. Hladiny albuminu v séru/plazmě ≤ 35 g/l.
3. Počet krevních destiček < 75 × 109/l.
4. Historie ascitu
5. Historie jaterního hydrothoraxu
6. Portopulmonální syndrom v anamnéze
7. Jaterní encefalopatie v anamnéze
8. Historie varixového krvácení
9. Akutní poškození ledvin v anamnéze
10. Srdeční selhání v anamnéze, včetně srdečního selhání s vysokým výdejem (např. v důsledku hypertyreózy nebo Pagetovy choroby)

Zdravotní stav (pouze část B)

1. INR > 1,7.
2. Hladiny albuminu v séru/plazmě ≤ 28 g/l.
3. Počet krevních destiček < 50 × /109L.
4. Akutní poškození ledvin do 3 měsíců od screeningu.
5. Anamnéza encefalopatie West Haven stupně 2 nebo vyšší.
6. Krvácení z varixů v anamnéze během 6 měsíců před screeningem.
7. NYHA funkčního srdečního selhání třídy III nebo IV nebo s nestabilním srdečním selháním vyžadujícím hospitalizaci pro optimalizaci léčby srdečního selhání a kteří ještě nejsou stabilní na léčbě srdečního selhání během 6 měsíců před screeningem.
8. Srdeční selhání v důsledku kardiomyopatie, které by primárně vyžadovalo specifickou jinou léčbu: např. kardiomyopatie v důsledku onemocnění perikardu, amyloidóza nebo jiná infiltrativní onemocnění, kardiomyopatie související s vrozenou srdeční vadou, primární hypertrofická kardiomyopatie, kardiomyopatie související s toxickými nebo infekčními stavy (tj. infekční myokarditida, septická kardiomyopatie).
9. Srdeční selhání s vysokým výdejem (např. v důsledku hypertyreózy nebo Pagetovy choroby).
10. Srdeční selhání způsobené primárním onemocněním/dysfunkcí srdečních chlopní, těžkou funkční insuficiencí mitrální nebo trikuspidální chlopně nebo plánovanou opravou/výměnou srdeční chlopně.