Combinación de zibotentan y dapagliflozina, evaluada en cirrosis hepática (estudio ZEAL) (ZEAL)

Estudiar los principales criterios de inclusión para la Parte A y la Parte B

1. Sin tratamiento médico actual o previo (dentro de 1 mes de la inscripción) con un inhibidor de SGLT2 o un antagonista del receptor de la endotelina.
2. Sin dosis o con una dosis estable de bloqueadores beta, sin cambios importantes en la dosis dentro de 1 mes antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
3. Suministro de ICF escritos, firmados y fechados antes de cualquier procedimiento, muestreo y análisis obligatorios específicos del estudio.

4. Mujeres participantes en edad fértil confirmadas en la selección mediante el cumplimiento de uno de los siguientes criterios:

   1. Posmenopáusica: definida como amenorrea durante al menos 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos; y niveles de FSH en el rango posmenopáusico.
   2. Documentación de esterilización quirúrgica irreversible por histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero no ligadura de trompas.
5. Las participantes femeninas deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección y la aleatorización y no deben estar amamantando.

Participantes de la Parte A que tienen lo siguiente:

1. Diagnóstico clínico y/o histológico de cirrosis con (i) características de hipertensión portal o (ii) rigidez hepática ≥ 21 kPa.
2. Puntuación MELD < 15.
3. Puntuación de Child-Pugh ≤ 6.
4. Sin ascitis clínicamente evidente
5. Sin evidencia de empeoramiento de la función hepática (p. ej., sin cambios clínicamente significativos en los signos, síntomas o parámetros de laboratorio del estado de la enfermedad hepática) en el último mes antes de la dosificación, según lo determine el investigador o el médico habitual.
6. Grabación HVPG de calidad suficiente según lo juzgado por un lector central.

Participantes de la Parte B que tienen lo siguiente:

1. Diagnóstico clínico y/o histológico de cirrosis con características de hipertensión portal.
2. Puntuación MELD < 15.
3. Puntuación de Child-Pugh < 10.
4. Sin ascitis o ascitis hasta grado 2 sin cambio en el tratamiento con diuréticos en el último mes antes de la primera dosis y sin paracentesis en el último mes o paracentesis planificada en los próximos 4 meses en la selección.
5. Sin evidencia de empeoramiento de la función hepática (p. ej., sin cambios clínicamente significativos en los signos, síntomas o parámetros de laboratorio del estado de la enfermedad hepática) en el último mes antes de la dosificación, según lo determine el investigador o el médico habitual.
6. Grabación HVPG de calidad suficiente según lo juzgado por un lector central.

Principales criterios de exclusión del estudio:

1. Cualquier evidencia de una enfermedad clínicamente significativa que, en opinión del investigador, hace que no sea deseable que el participante participe en el estudio.
2. Cirrosis hepática causada por enfermedad hepática colestásica crónica
3. ALT o AST ≥ 150 U/L y/o bilirrubina total ≥ 3 × LSN
4. Lesión hepática aguda causada por toxicidad de fármacos o por una infección.
5. Cualquier antecedente de carcinoma hepatocelular.
6. Trasplante de hígado o trasplante de hígado esperado dentro de los 6 meses posteriores a la selección.
7. Historial de TIPS o un TIPS planificado dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción en el estudio.
8. Tratamiento activo para el VHC en el último año o terapia antiviral para el VHB durante menos de 1 año.
9. Participantes con DM1.

Condiciones médicas (solo Parte A)

1. IIN > 1,5.
2. Niveles séricos/plasmáticos de albúmina ≤ 35 g/L.
3. Recuento de plaquetas < 75 × 109/L.
4. Historia de la ascitis
5. Historia del hidrotórax hepático
6. Historia del síndrome portopulmonar
7. Historia de encefalopatía hepática
8. Historia de hemorragia varicosa
9. Antecedentes de insuficiencia renal aguda
10. Antecedentes de insuficiencia cardíaca, incluida la insuficiencia cardíaca de alto gasto (p. ej., debido a hipertiroidismo o enfermedad de Paget)

Condiciones médicas (solo Parte B)

1. IIN > 1,7.
2. Niveles séricos/plasmáticos de albúmina ≤ 28 g/L.
3. Recuento de plaquetas < 50 × /109L.
4. Lesión renal aguda dentro de los 3 meses posteriores a la selección.
5. Antecedentes de encefalopatía de West Haven grado 2 o superior.
6. Antecedentes de hemorragia por várices en los 6 meses anteriores a la selección.
7. Insuficiencia cardíaca funcional clase III o IV de la NYHA o con insuficiencia cardíaca inestable que requiere hospitalización para optimizar el tratamiento de la insuficiencia cardíaca y que aún no están estables con el tratamiento de la insuficiencia cardíaca dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
8. Insuficiencia cardíaca debida a miocardiopatías que principalmente requerirían otro tratamiento específico: por ejemplo, miocardiopatía debida a enfermedad pericárdica, amiloidosis u otras enfermedades infiltrativas, miocardiopatía relacionada con cardiopatía congénita, miocardiopatía hipertrófica primaria, miocardiopatía relacionada con enfermedades tóxicas o infecciosas (es decir, quimioterapia, miocarditis infecciosa, miocardiopatía séptica).
9. Insuficiencia cardíaca de alto gasto (p. ej., debida a hipertiroidismo o enfermedad de Paget).
10. Insuficiencia cardíaca debida a enfermedad/disfunción valvular cardíaca primaria, insuficiencia funcional grave de la válvula mitral o tricúspide, o reparación/reemplazo planificado de válvula cardíaca.