Combinação de zibotentan e dapagliflozina, avaliada na cirrose hepática (estudo ZEAL) (ZEAL)
12 de agosto de 2025 atualizado por: AstraZeneca
Um estudo multicêntrico de duas partes, fase IIa/b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, grupo paralelo de variação de dosagem para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da combinação de zibotentan e dapagliflozina e monoterapia com dapagliflozina versus placebo em participantes com cirrose Com Características da Hipertensão Portal
Este é um estudo multicêntrico de Fase IIa/b, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de grupos paralelos de variação de dosagem em duas partes para avaliar a eficácia, segurança e tolerabilidade da combinação de zibotentan e dapagliflozina, e dapagliflozina em monoterapia versus placebo em participantes com cirrose com características de hipertensão portal.
Visão geral do estudo
Status
Rescindido
Condições
Intervenção / Tratamento
- Medicamento: Parte A: Placebo (cápsula de zibotentana correspondente e comprimido de dapagliflozina correspondente)
- Medicamento: Parte A: zibotentan (dose B) + dapagliflozina
- Medicamento: Parte B: Placebo (cápsula de zibotentana correspondente e comprimido de dapagliflozina correspondente)
- Medicamento: Parte B: placebo (cápsula de zibotentana correspondente) + dapagliflozina
- Medicamento: Parte B: zibotentan (dose A) + dapagliflozina
- Medicamento: Parte B: zibotentan (dose B) + dapagliflozina
- Medicamento: Parte B: zibotentan (dose C) + dapagliflozina
Descrição detalhada
A Parte A avaliará a eficácia, segurança e tolerabilidade da combinação de 2,5 mg de zibotentan e 10 mg de dapagliflozina versus placebo em participantes com cirrose Child-Pugh A com características de hipertensão portal e sem histórico de eventos de descompensação.
Se o perfil de segurança for considerado aceitável na conclusão da Parte A, a Parte B investigará a eficácia, segurança e tolerabilidade de 1, 2,5 ou 5 mg de zibotentan combinado com 10 mg de dapagliflozina e de 10 mg de dapagliflozina em monoterapia versus placebo em participantes com cirrose com características de hipertensão portal. A Parte B incluirá uma gama mais ampla de participantes com cirrose Child-Pugh A e Child-Pugh B, incluindo aqueles com doença mais grave, histórico de eventos de descompensação ou ascite atual.
O estudo será conduzido em aproximadamente 30 centros de estudo na América do Norte e na Europa.
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
205
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
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Dresden, Alemanha, 01307
- Research Site
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Landshut, Alemanha, 84034
- Research Site
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Mainz, Alemanha, 55131
- Research Site
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Münster, Alemanha, 48149
- Research Site
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Wiesbaden, Alemanha, 65189
- Research Site
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Heidelberg, Austrália, 3084
- Research Site
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Edegem, Bélgica, 2650
- Research Site
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Beijing, China, 100057
- Research Site
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Chengdu, China, 610000
- Research Site
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Guangzhou, China, 510515
- Research Site
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Hangzhou, China, 310000
- Research Site
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Aarhus N, Dinamarca, 8200
- Research Site
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Esbjerg, Dinamarca, 6700
- Research Site
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Hvidovre, Dinamarca, 2650
- Research Site
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Køge, Dinamarca, 4600
- Research Site
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Barcelona, Espanha, 08035
- Research Site
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Barcelona, Espanha, 08036
- Research Site
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Barcelona, Espanha, 08041
- Research Site
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Madrid, Espanha, 28034
- Research Site
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Madrid, Espanha, 28007
- Research Site
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Majadahonda, Espanha, 28222
- Research Site
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Santander, Espanha, 39008
- Research Site
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Alabama
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Birmingham, Alabama, Estados Unidos, 35233
- Research Site
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California
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Pasadena, California, Estados Unidos, 91105
- Research Site
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San Francisco, California, Estados Unidos, 94115
- Research Site
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West Hollywood, California, Estados Unidos, 90048
- Research Site
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Minnesota
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Rochester, Minnesota, Estados Unidos, 55905
- Research Site
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New York
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Bronx, New York, Estados Unidos, 10467
- Research Site
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South Carolina
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Charleston, South Carolina, Estados Unidos, 29425
- Research Site
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Texas
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Dallas, Texas, Estados Unidos, 75246
- Research Site
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Virginia
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Charlottesville, Virginia, Estados Unidos, 22903
- Research Site
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Richmond, Virginia, Estados Unidos, 23249
- Research Site
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Wisconsin
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Milwaukee, Wisconsin, Estados Unidos, 53226
- Research Site
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ANGERS Cedex 9, França, 49933
- Research Site
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Clichy, França, 92110
- Research Site
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Paris Cedex 13, França, 75651
- Research Site
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Toulouse, França, 31059
- Research Site
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Amsterdam, Holanda, 1081 HV
- Research Site
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Birmingham, Reino Unido, B9 5SS
- Research Site
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Cambridge, Reino Unido, CB2 0XY
- Research Site
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London, Reino Unido, SE5 9RS
- Research Site
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Cluj-Napoca, Romênia, 400162
- Research Site
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Bern, Suíça, 3010
- Research Site
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Lugano, Suíça, 6900
- Research Site
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Luzern, Suíça, 6000
- Research Site
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Taipei, Taiwan, 10002
- Research Site
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Taipei, Taiwan, 112
- Research Site
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Praha, Tcheca, 128 00
- Research Site
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Praha, Tcheca, 169 02
- Research Site
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Wien, Áustria, 1090
- Research Site
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Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
18 anos a 80 anos (Adulto, Adulto mais velho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Descrição
Critérios principais de inclusão do estudo para a Parte A e a Parte B
- Nenhum tratamento médico atual ou anterior (dentro de 1 mês após a inscrição) com um inibidor de SGLT2 ou antagonista do receptor de endotelina.
- Sem ou com uma dose estável de betabloqueadores, sem grandes alterações de dose dentro de 1 mês antes da primeira dose da intervenção do estudo.
- Fornecimento de ICF assinado e datado antes de quaisquer procedimentos obrigatórios específicos do estudo, amostragem e análises.
Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar confirmadas na triagem ao preencher um dos seguintes critérios:
- Pós-menopausa: definida como amenorreia por pelo menos 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos; e níveis de FSH na faixa pós-menopausa.
- Documentação de esterilização cirúrgica irreversível por histerectomia, ooforectomia bilateral ou salpingectomia bilateral, mas não laqueadura tubária.
- As participantes do sexo feminino devem ter um teste de gravidez negativo na triagem e randomização e não devem estar amamentando
Participantes da Parte A que tenham o seguinte:
- Diagnóstico clínico e/ou histológico de cirrose com (i) características de hipertensão portal ou (ii) rigidez hepática ≥ 21 kPa.
- Escore MELD < 15.
- Escore de Child-Pugh ≤ 6.
- Sem ascite clinicamente evidente
- Nenhuma evidência de piora da função hepática (por exemplo, nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais, sintomas ou parâmetros laboratoriais do estado da doença hepática) no último mês anterior à administração, conforme determinado pelo investigador ou médico habitual.
- Gravação HVPG de qualidade suficiente, conforme julgado por um leitor central.
Participantes da Parte B que tenham o seguinte:
- Diagnóstico clínico e/ou histológico de cirrose com características de hipertensão portal.
- Escore MELD < 15.
- Escore de Child-Pugh < 10.
- Sem ascite ou ascite até grau 2 sem mudança no tratamento diurético no último mês antes da primeira dose e sem paracentese no último mês ou paracentese planejada nos próximos 4 meses na triagem.
- Nenhuma evidência de piora da função hepática (por exemplo, nenhuma alteração clinicamente significativa nos sinais, sintomas ou parâmetros laboratoriais do estado da doença hepática) no último mês anterior à administração, conforme determinado pelo investigador ou médico habitual.
- Gravação HVPG de qualidade suficiente, conforme julgado por um leitor central.
Critérios de exclusão principal do estudo:
- Qualquer evidência de uma doença clinicamente significativa que, na opinião do investigador, torne indesejável a participação do participante no estudo.
- Cirrose hepática causada por doença hepática colestática crônica
- ALT ou AST ≥ 150 U/L e/ou bilirrubina total ≥ 3 × LSN
- Lesão hepática aguda causada por toxicidade de drogas ou por uma infecção.
- Qualquer história de carcinoma hepatocelular.
- Transplante de fígado ou transplante de fígado esperado dentro de 6 meses após a triagem.
- Histórico de TIPS ou um TIPS planejado dentro de 6 meses a partir da inscrição no estudo.
- Tratamento ativo para HCV no último 1 ano ou terapia antiviral para HBV por menos de 1 ano.
- Participantes com DM1.
Condições médicas (apenas Parte A)
- RNI > 1,5.
- Níveis séricos/plasmáticos de albumina ≤ 35 g/L.
- Contagem de plaquetas < 75 × 109/L.
- História de ascite
- História de hidrotórax hepático
- Histórico de síndrome portopulmonar
- História de encefalopatia hepática
- História de hemorragia varicosa
- História de lesão renal aguda
- História de insuficiência cardíaca, incluindo insuficiência cardíaca de alto débito (por exemplo, devido a hipertireoidismo ou doença de Paget)
Condições Médicas (Parte B apenas)
- RNI > 1,7.
- Níveis séricos/plasmáticos de albumina ≤ 28 g/L.
- Contagem de plaquetas < 50 × /109L.
- Lesão renal aguda dentro de 3 meses após a triagem.
- História de encefalopatia de West Haven grau 2 ou superior.
- História de hemorragia varicosa nos 6 meses anteriores à triagem.
- Insuficiência cardíaca funcional classe III ou IV da NYHA ou com insuficiência cardíaca instável requerendo hospitalização para otimização do tratamento da insuficiência cardíaca e que ainda não estão estáveis na terapia para insuficiência cardíaca dentro de 6 meses antes da triagem.
- Insuficiência cardíaca devido a cardiomiopatias que requerem principalmente outro tratamento específico: por exemplo, cardiomiopatia devido a doença pericárdica, amiloidose ou outras doenças infiltrativas, cardiomiopatia relacionada a doença cardíaca congênita, cardiomiopatia hipertrófica primária, cardiomiopatia relacionada a condições tóxicas ou infecciosas (ou seja, quimioterapia, miocardite infecciosa, cardiomiopatia séptica).
- Insuficiência cardíaca de alto débito (por exemplo, devido a hipertireoidismo ou doença de Paget).
- Insuficiência cardíaca devido a doença/disfunção valvular cardíaca primária, insuficiência funcional grave da válvula mitral ou tricúspide ou reparação/substituição planeada da válvula cardíaca.
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Triagem
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Triplo
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Parte A: Grupo de Tratamento 1
Os participantes receberão uma dose diária de placebo correspondente à cápsula de zibotentan + placebo correspondente ao comprimido de dapagliflozina por 6 semanas.
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cápsula de placebo (cápsula de zibotetano correspondente) comprimido de placebo (comprimido de dapagliflozina correspondente) |
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Experimental: Parte A: Grupo de Tratamento 2
Os participantes receberão uma dose diária de cápsula de zibotentan + comprimido de dapagliflozina por 6 semanas.
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cápsula de zibotetano comprimido de dapagliflozina |
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Experimental: Parte B: Grupo de Tratamento 1
Os participantes receberão uma dose diária de placebo correspondente à cápsula de zibotentan + placebo correspondente ao comprimido de dapagliflozina por 16 semanas.
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cápsula de placebo (cápsula de zibotetano correspondente) comprimido de placebo (comprimido de dapagliflozina correspondente) |
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Experimental: Parte B: Grupo de Tratamento 2
Os participantes receberão uma dose diária de placebo correspondente à cápsula de zibotentan + comprimido de dapagliflozina por 16 semanas.
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cápsula de placebo (cápsula de zibotetano correspondente) comprimido de dapagliflozina |
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Experimental: Parte B: Grupo de Tratamento 3
Os participantes receberão uma dose diária de cápsula de zibotentan + comprimido de dapagliflozina por 16 semanas.
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cápsula de zibotetano comprimido de dapagliflozina |
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Experimental: Parte B: Grupo de Tratamento 4
Os participantes receberão uma dose diária de cápsula de zibotentan + comprimido de dapagliflozina por 16 semanas.
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cápsula de zibotetano comprimido de dapagliflozina |
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Experimental: Parte B: Grupo de Tratamento 5
Os participantes receberão uma dose diária de cápsula de zibotentan + comprimido de dapagliflozina por 16 semanas.
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cápsula de zibotetano comprimido de dapagliflozina |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parte A: Mudança absoluta em HVPG desde o início até a Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar a mudança da linha de base em HVPG em zibotetano e dapagliflozina em combinação versus placebo.
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na Semana 6
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Parte B: Alteração absoluta no HVPG desde o início até a Semana 6.
Prazo: na semana 6
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Para avaliar a mudança da linha de base no HVPG com zibotentano e dapagliflozina em combinação e monoterapia com dapagliflozina versus placebo.
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na semana 6
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Parte B: resposta HVPG, onde um respondedor é definido como uma diminuição de pelo menos 20% ou uma redução para ou abaixo de 12 mmHg em HVPG desde o início até a Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar a proporção de participantes que atingiram uma redução de pelo menos 20% em HVPG ou uma redução igual ou inferior a 12 mmHg em HVPG com zibotentan e dapagliflozina em combinação e dapagliflozina em monoterapia versus placebo.
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na Semana 6
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Parte A: Alteração percentual em HVPG desde o início até a Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar a mudança da linha de base em HVPG em zibotetano e dapagliflozina em combinação versus placebo.
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na Semana 6
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Parte A: resposta HVPG, onde um respondedor é definido como HVPG < 10 mmHg ou uma redução em HVPG de ≥ 1,5 mmHg desde o início até a Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar a proporção de participantes que atingiram HVPG < 10 mmHg ou uma redução no HVPG de ≥ 1,5 mmHg com zibotentan e dapagliflozina versus placebo.
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na Semana 6
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Parte A: Avaliação da mudança no peso corporal (kg) ao longo do tempo de estudo. Alteração percentual e absoluta desde a linha de base no peso corporal na Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar o efeito de zibotentan e dapagliflozina em combinação versus placebo na alteração do peso corporal.
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na Semana 6
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Parte A: Alteração nos volumes de água corporal total, água extracelular e água intracelular desde o início até a Semana 6. Alteração na massa de gordura corporal total desde o início até a Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar o efeito de zibotentan e dapagliflozina em combinação versus placebo nos volumes de água corporal e massa de gordura corporal.
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na Semana 6
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Parte A: Mudança na pressão arterial sistólica e diastólica desde o início até a Semana 6.
Prazo: na Semana 6
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Avaliar o efeito de zibotentan e dapagliflozina em combinação versus placebo nas mudanças na pressão arterial sistólica e diastólica em consultório.
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na Semana 6
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Parte B: Avaliação da mudança no peso corporal (kg) ao longo do tempo de estudo. Alteração percentual e absoluta desde a linha de base no peso corporal na Semana 6 e na Semana 16.
Prazo: na Semana 6 e na Semana 16
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Avaliar o efeito de zibotentan e dapagliflozina em combinação e monoterapia com dapagliflozina versus placebo na alteração do peso corporal.
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na Semana 6 e na Semana 16
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Parte B: Mudança na água corporal total, água extracelular e volumes de água intracelular desde o início até a Semana 6 e Semana 16. Alteração na massa de gordura corporal total desde o início até a Semana 6 e Semana 16.
Prazo: na Semana 6 e na Semana 16
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Avaliar o efeito de zibotentan e dapagliflozina em combinação e monoterapia com dapagliflozina versus placebo nos volumes de água corporal e massa de gordura corporal.
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na Semana 6 e na Semana 16
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Parte B: Mudança na pressão arterial sistólica e diastólica desde o início até a Semana 6 e a Semana 16.
Prazo: na Semana 6 e na Semana 16
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Avaliar o efeito de zibotentan e dapagliflozina em combinação e monoterapia com dapagliflozina versus placebo nas alterações da pressão arterial sistólica e diastólica no consultório.
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na Semana 6 e na Semana 16
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Parte A: Porcentagem e alteração absoluta na dosagem total de equivalentes de diuréticos de alça usados desde o início até a semana 6.
Prazo: na semana 6
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Para avaliar o efeito de zibotentano e dapagliflozina em combinação versus placebo no uso total de equivalentes diuréticos de alça.
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na semana 6
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Parte B: Alteração percentual no HVPG desde o início até a semana 6.
Prazo: na semana 6
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Para avaliar a mudança da linha de base no HVPG com zibotentano e dapagliflozina em combinação e monoterapia com dapagliflozina versus placebo.
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na semana 6
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Parte B: Alteração absoluta na dosagem total de equivalentes de diuréticos de alça usados desde o início até a Semana 6 e Semana 16.
Prazo: na semana 6 e na semana 16
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Para avaliar o efeito de zibotentano e dapagliflozina em combinação e monoterapia com dapagliflozina versus placebo no uso total de equivalentes diuréticos de alça.
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na semana 6 e na semana 16
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Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
31 de outubro de 2022
Conclusão Primária (Real)
22 de maio de 2025
Conclusão do estudo (Real)
17 de julho de 2025
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
24 de agosto de 2022
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
24 de agosto de 2022
Primeira postagem (Real)
25 de agosto de 2022
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
15 de agosto de 2025
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
12 de agosto de 2025
Última verificação
1 de agosto de 2025
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- D4326C00003
- 2021-006577-30 (Número EudraCT)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
SIM
Descrição do plano IPD
Pesquisadores qualificados podem solicitar acesso a dados anônimos de pacientes individuais do grupo AstraZeneca de ensaios clínicos patrocinados por empresas por meio do portal de solicitação.
Todas as solicitações serão avaliadas de acordo com o compromisso de divulgação da AZ: https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Prazo de Compartilhamento de IPD
A AstraZeneca atenderá ou excederá a disponibilidade de dados de acordo com os compromissos assumidos com os Princípios de Compartilhamento de Dados Farmacêuticos da EFPIA.
Para obter detalhes sobre nossos cronogramas, consulte novamente nosso compromisso de divulgação em https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Critérios de acesso de compartilhamento IPD
Quando uma solicitação for aprovada, a AstraZeneca fornecerá acesso aos dados individuais não identificados no nível do paciente em uma ferramenta patrocinada aprovada.
O Contrato de Compartilhamento de Dados assinado (contrato não negociável para acessadores de dados) deve estar em vigor antes de acessar as informações solicitadas.
Além disso, todos os usuários precisarão aceitar os termos e condições do SAS MSE para obter acesso.
Para obter detalhes adicionais, consulte as declarações de divulgação em https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
- SEIVA
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Sim
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .