Étude sur le mésylate de prilinostat pour injection dans le traitement des tumeurs prédominantes liées aux cellules B récidivantes ou réfractaires
Essais cliniques monocentriques de phase I à escalade de dose sur la tolérance, l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité du mésylate de prilinostat (PM) pour injection dans le traitement des tumeurs hématologiques à prédominance tumorale liées aux cellules B récidivantes ou réfractaires pour l'évaluation pharmacodynamique
Le mésylate de purinostat pour injection (PM) était le nouveau et très puissant inhibiteur sélectif des HDAC de classe I a et IIb. Les résultats de l'analyse régulière d'échantillons sanguins du modèle de lymphome à cellules B de souris induit par des souris transgéniques ighmyc ont montré que le traitement des PM dans chaque groupe réduisait la proportion de cellules tumorales du sang périphérique chez la souris. Par conséquent, PM a le potentiel de traiter le lymphome diffus à grandes cellules B.
Les résultats du dépistage de l'activité enzymatique in vitro ont montré que les PM ont une activité inhibitrice élevée sur les tumeurs HDAC (y compris les sous-types HDAC1, 2, 3, 8) et les HDAC de type II (y compris les isoformes HDAC6, 10), qui sont étroitement liées aux tumeurs de l'HDAC. famille. Par conséquent, les résultats du dépistage de l'activité enzymatique in vitro ont montré que les valeurs IC50 des PM pour l'inhibition des sous-types HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC6 et HDAC10 des classes I et HDAC IIb de HDAC étaient de 0,81, 1,4, 1,7, 3,8, 11,5 , et 11 nM, respectivement. Cependant, l'activité inhibitrice des enzymes HDAC IIa et HDAC IV était faible et ses valeurs IC50 pour les sous-types HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 et HDAC11 de HDAC IIa et HDAC IV étaient de 1072, 426, 590, 622 et 3349 nM. respectivement. Ces données signifient que les PM présentent une sélectivité élevée pour les HDAC de classe I et HDAC IIb associées aux tumeurs.
Par rapport au groupe témoin vierge, le poids corporel des animaux porteurs de tumeurs dans chaque dose de groupe PM n'a pas diminué sérieusement pendant le processus de traitement, et les animaux étaient en bon état pendant toute l'expérience, indiquant que le PM est efficace et sûr.
Au cours de l'expérience, la population de cellules tumorales (GFP+, B220+) dans le sang des animaux a fondamentalement régressé après traitement avec le chlorhydrate de Prilistat.
Objectifs de recherche :
Objectif principal:
Observation de patients atteints de tumeurs hématologiques récidivantes ou réfractaires (y compris, mais sans s'y limiter, après un traitement standard) principalement chez les patients atteints de tumeurs liées aux cellules B récidivantes ou réfractaires. Tolérabilité et innocuité du lymphome à cellules B, du myélome multiple, de la leucémie aiguë à cellules B, du lymphome à cellules T, de la leucémie aiguë à cellules T) avec progression de la maladie ou inéligible au traitement standard.
Observer la toxicité dose-limitante (DLT) chez les patients atteints de tumeurs liées aux cellules B récidivantes ou réfractaires et de tumeurs hématologiques, et déterminer sa dose maximale tolérée (MTD), qui est la dose maximale tolérée (MTD). Le schéma posologique clinique de phase II fournit la base.
Objectif secondaire :
Évaluer les paramètres pharmacocinétiques des patients atteints de tumeurs liées aux cellules B récidivantes ou réfractaires et de tumeurs hématologiques après des perfusions intraveineuses uniques et multiples de mésylate de priinostat pour injection.
Évaluer la pharmacodynamique des patients atteints de tumeurs liées aux cellules B récidivantes ou réfractaires et de tumeurs hématologiques après des perfusions intraveineuses uniques et multiples de mésylate de priinostat pour injection.
Observer de manière préliminaire l'efficacité du mésylate de Priinostat pour injection dans le traitement des patients atteints de tumeurs hématologiques récidivantes ou réfractaires, principalement les patients atteints de tumeurs liées aux lymphocytes B.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
- Médicament: Mesylate de purinostat 1,2 mg / m ^ 2
- Médicament: Mesylate de purinostat 2,4 mg / m ^ 2
- Médicament: Mesylate de purinostat 4,0 mg / m ^ 2
- Médicament: Mesylate de purinostat 6,0 mg / m ^ 2
- Médicament: Purinostat mésylate 8,4 mg / m ^ 2
- Médicament: Purinostat Mesylate 11,2 mg / m ^ 2
- Médicament: Purinostat Mesylate 15 mg / m ^ 2
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Chine, 610000
- West China Hospital Sichuan University
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- 1. Âgé de 18 à 70 ans, le sexe n'est pas limité ;
- 2. Tumeurs hématologiques, y compris, mais sans s'y limiter, le lymphome à cellules B, le myélome multiple, la leucémie aiguë à cellules B, le lymphome à cellules T, la leucémie aiguë à cellules T et les patients présentant une progression de la maladie, une rechute ou une inéligibilité au traitement standard après traitement standard thérapie de régime ;
- 3. Patients sans lésions organiques graves au niveau du cœur, des poumons, du foie et des reins (FEVG (fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥ 50 % ; bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN ; alanine aminotransférase (ALT) ≤ 1,5 × LSN ; aspartate aminotransférase) ; (AST ) ≤1.5×ULN (; créatinine sérique≤1.5×ULN ou CCr>40mL/min);
- 4. Ceux sans dysfonctionnement sévère de la coagulation (PT≤1.5×ULN, APTT≤1.5×LSN, TT≤1.5×ULN et FIB≥1.0 g/L);
- 5. Patients sans dysfonctionnement hématopoïétique sévère (valeur absolue des neutrophiles ≥ 1,5 × 109/L, plaquettes ≥ 75 × 109/L, hémoglobine ≥ 80 g/L) et pas de plaquettes, de globules rouges, d'hémoglobine ;
- 6. Les patients ont reçu au moins 4 semaines ou plus de 5 demi-vies après le dernier traitement antitumoral (chimiothérapie, radiothérapie, thérapie biologique ou immunothérapie) avant l'inscription ;
- 7. Durée de survie prévue ≥ 12 semaines ;
- 8. Score ECOG ≤2 points ;
- 9. Ceux qui acceptent de participer à cette étude et signent le formulaire de consentement éclairé.
Critère d'exclusion:
- 1. La toxicité de la thérapie anticancéreuse précédente n'a pas récupéré au grade I ou en dessous, ou n'a pas complètement récupéré de la chirurgie précédente ;
- 2. Ceux qui ont de graves maladies cardiaques, pulmonaires, hépatiques, rénales, du système digestif et des maladies chroniques des organes vitaux
- 3. Patientes enceintes ou allaitantes, patientes/hommes fertiles qui refusent d'utiliser des moyens contraceptifs pendant l'essai ;
- 4. Antécédents d'infarctus aigu du myocarde, d'insuffisance cardiaque congestive, d'angine de poitrine instable ou d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant l'inscription ;
- 5. Patients présentant une altération de la fonction cardiaque (fraction d'éjection < 45 % détectée par échocardiographie ou bloc de branche gauche complet avec rétrogradation du segment ST à l'ECG > 1 mm ou inversion de l'onde T dans deux ou plusieurs canaux ; arythmie ventriculaire ou auriculaire congénitale, tachycardie cliniquement significative ( >100 battements/min), bradycardie (<50 battements/min), ECG QTc >450 ms (hommes), QTc >480 ms (femmes) ou maladies cardiaques cliniquement significatives (telles que l'angor instable, l'insuffisance cardiaque congestive, l'infarctus du myocarde dans les 6 mois), etc. ;
- 6. Ceux qui ont un lymphome/leucémie du système nerveux central ou des troubles mentaux ;
- 7. Avoir des antécédents de transplantation d'organes ;
- 8. Ceux qui ont une infection active grave ;
- 9. Hypersensibilité grave connue au médicament à l'essai et à ses excipients ou aux inhibiteurs d'HDAC ;
- 10. Antigène ou anticorps du VHC positif, antigène ou anticorps du VIH positif, HBsAg positif, HBcAb positif et détection du titre d'ADN du VHB dans le sang périphérique ≥1 × 103 UI/mL ;
- 11. Dépendance à l'alcool ou toxicomanes;
- 12. Ceux qui ont participé à des essais cliniques d'autres médicaments au cours du dernier mois ;
- 13. Les chercheurs ont conclu qu'il existe d'autres facteurs qui ne sont pas appropriés pour participer à l'essai.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
|---|---|
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Expérimental: 1,2 mg / m ^ 2
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1 Cas, la dose de départ, prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Expérimental: 2,4 mg / m ^ 2
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Prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Expérimental: 4,0 mg / m ^ 2
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Prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Expérimental: 6,0 mg / m ^ 2
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Prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Expérimental: 8,4 mg / m ^ 2
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Prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Expérimental: 11,2 mg / m ^ 2
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Prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Expérimental: 15 mg / m ^ 2
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Prenez le médicament une fois sur D1, D8, D11, D15.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Pharmacocinétique du mésylate de purinostat (PK): CMAX
Délai: 72 heures
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Estimation de la concentration plasmatique observée maximale
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72 heures
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Pharmacocinétique du mésylate de purinostat (PK): Tmax
Délai: 72 heures
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Estimation du temps pour atteindre CMAX
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72 heures
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Pharmacocinétique du mésylate de purinostat (PK): AUC0-72H
Délai: 72 heures
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Estimation de l'ASUC du temps zéro au dernier point de temps mesuré
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72 heures
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Pharmacocinétique du mésylate de purinostat (PK): AUC0-∞
Délai: 72 heures
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Estimation de l'ASUC depuis le temps zéro extrapolé à l'infini
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72 heures
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Purinostat Mesylate Pharmacocinetics (PK): MRT
Délai: 72 heures
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Estimation du temps de séjour moyen
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72 heures
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Pharmacocinétique du mésylate purinostat (PK): VD
Délai: 72 heures
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Estimation du volume apparent de distribution
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72 heures
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Pharmacocinétique du mésylate de purinostat (PK): T1 / 2
Délai: 72 heures
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Estimation de la demi-vie de l'élimination du terminal
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72 heures
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Purinostat Mesylate Pharmacocinetics (PK): CLZ / F
Délai: 72 heures
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Estimation de l'autorisation lorsqu'il est dosé par voie orale
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72 heures
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Pharmacocinétique de Mesylate de Purinostat (PK): VZ / F
Délai: 72 heures
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Estimation du volume apparent de distribution lorsqu'il est dosé par voie orale
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72 heures
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Pharmacocinétique du mésylate de purinostat (PK): KE
Délai: 72 heures
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Estimation de la vitesse d'élimination constante d'un médicament dans le corps
|
72 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Yongsheng Wang, Doctor, West China Hospital
- Chercheur principal: Ting Niu, Doctor, West China Hospital
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Estimé)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- GZ2018-001-1.0
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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