Studio di Prilinostat mesilato per iniezione nel trattamento del tumore predominante correlato alle cellule B recidivante o refrattario
Tollerabilità, sicurezza, farmacocinetica ed efficacia del prilinostat mesilato (PM) per l'iniezione nel trattamento dei tumori ematologici predominanti correlati al tumore delle cellule B recidivanti o refrattari, Fase I a centro singolo, dose-escalation Studi clinici per la valutazione farmacodinamica
Il purinostat mesilato per iniezione (PM) era il nuovo e potente inibitore selettivo dell'HDAC di classe Ia e IIb. I risultati dell'analisi regolare del prelievo di sangue del modello di linfoma a cellule B del topo indotto da topi transgenici ighmyc hanno mostrato che il trattamento del PM in ciascun gruppo ha ridotto la proporzione di cellule tumorali del sangue periferico nei topi. Pertanto, il PM ha il potenziale per trattare il linfoma diffuso a grandi cellule B.
I risultati dello screening dell'attività enzimatica in vitro hanno mostrato che il PM ha un'elevata attività inibitoria sui tumori HDAC (inclusi i sottotipi HDAC1, 2, 3, 8) e HDAC di tipo II (incluse le isoforme HDAC6, 10), che sono strettamente correlati ai tumori nell'HDAC famiglia. Pertanto, i risultati dello screening dell'attività enzimatica in vitro hanno mostrato che i valori IC50 del PM per l'inibizione dei sottotipi HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC6 e HDAC10 di HDAC di classe I e HDAC di classe IIb erano 0,81, 1,4, 1,7, 3,8, 11,5 e 11 nM, rispettivamente. Tuttavia, l'attività inibitoria degli enzimi HDAC IIa e HDAC IV era bassa e i suoi valori IC50 per i sottotipi HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 e HDAC11 di HDAC IIa e HDAC IV erano 1072, 426, 590, 622 e 3349 nM, rispettivamente. Questi dati indicano che il PM esiste un'elevata selettività per HDAC di classe I e HDAC IIb associati al tumore.
Rispetto al gruppo di controllo in bianco, il peso corporeo degli animali portatori di tumore in ciascuna dose del gruppo PM non è diminuito gravemente durante il processo di trattamento e gli animali erano in buone condizioni durante l'intero esperimento, indicando che il PM è efficace e sicuro.
Nel corso dell'esperimento, la popolazione di cellule tumorali (GFP+, B220+) nel sangue degli animali è sostanzialmente regredita dopo il trattamento con Prilistat cloridrato.
Finalità della ricerca:
Scopo principale:
Osservazione di pazienti con tumori ematologici recidivanti o refrattari (incluso ma non limitato a dopo terapia standard) principalmente in pazienti con tumori correlati alle cellule B recidivanti o refrattari. Tollerabilità e sicurezza del linfoma a cellule B, mieloma multiplo, leucemia acuta a cellule B, linfoma a cellule T, leucemia acuta a cellule T) con progressione della malattia o non ammissibili alla terapia standard.
Osservare la tossicità dose-limitante (DLT) in pazienti con tumori correlati alle cellule B recidivanti o refrattari e tumori ematologici e determinare la sua dose massima tollerata (MTD), che è la dose massima tollerata (MTD). Il programma di dosaggio clinico di fase II fornisce la base.
Scopo secondario:
Per valutare i parametri farmacocinetici di pazienti con tumori correlati alle cellule B recidivanti o refrattari e tumori ematologici dopo infusioni endovenose singole e multiple di priinostat mesilato per iniezione.
Valutare la farmacodinamica dei pazienti con tumori correlati alle cellule B recidivanti o refrattari e tumori ematologici dopo infusioni endovenose singole e multiple di priinostat mesilato per iniezione.
Osservare preliminarmente l'efficacia di Priinostat mesilato per iniezione nel trattamento di pazienti con tumori ematologici recidivanti o refrattari, principalmente pazienti con tumori correlati alle cellule B.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Sichuan
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Chengdu, Sichuan, Cina, 610000
- West China Hospital Sichuan University
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-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
- 1. Età dai 18 ai 70 anni, il genere non è limitato;
- 2. Tumori ematologici, inclusi ma non limitati a linfoma a cellule B, mieloma multiplo, leucemia acuta a cellule B, linfoma a cellule T, leucemia acuta a cellule T e pazienti con progressione della malattia, recidiva o ineleggibilità per la terapia del regime standard dopo lo standard terapia di regime ;
- 3. Pazienti senza lesioni organiche gravi a cuore, polmone, fegato e rene (LVEF (frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50%; bilirubina totale ≤1,5×ULN; alanina aminotransferasi (ALT) ≤1,5×ULN; aspartato aminotransferasi); (AST ) ≤1,5×ULN (; creatinina sierica≤1,5×ULN o CCr>40 ml/min);
- 4. Quelli senza grave disfunzione della coagulazione (PT≤1,5×ULN, APTT≤1,5×ULN, TT≤1,5×ULN e FIB≥1,0 g/L);
- 5. Pazienti senza grave disfunzione ematopoietica (valore assoluto dei neutrofili ≥1,5×109/L, piastrine ≥75×109/L, emoglobina ≥80 g/L) e senza piastrine, globuli rossi, emoglobina;
- 6. I pazienti hanno ricevuto almeno 4 settimane o più di 5 emivite dopo l'ultimo trattamento antitumorale (chemioterapia, radioterapia, terapia biologica o immunoterapia) prima dell'arruolamento;
- 7. Tempo di sopravvivenza atteso ≥ 12 settimane;
- 8. Punteggio ECOG ≤2 punti;
- 9. Coloro che accettano di partecipare a questo studio e firmano il modulo di consenso informato.
Criteri di esclusione:
- 1. La tossicità della precedente terapia antitumorale non è tornata al grado I o inferiore, o non si è completamente ripresa da un precedente intervento chirurgico;
- 2. Quelli con gravi malattie cardiache, polmonari, epatiche, renali, dell'apparato digerente e malattie croniche degli organi vitali
- 3. Pazienti donne in gravidanza o in allattamento, donne/maschi fertili che si rifiutano di utilizzare misure contraccettive durante lo studio;
- 4. Una storia di infarto miocardico acuto, insufficienza cardiaca congestizia, angina pectoris instabile o ictus entro 6 mesi prima dell'arruolamento;
- 5. Pazienti con funzione cardiaca compromessa (frazione di eiezione <45% rilevata dall'ecocardiografia o blocco di branca sinistro completo con downshift del segmento ST ECG> 1 mm o inversione dell'onda T in due o più canali; aritmia ventricolare congenita o atriale, tachicardia clinicamente significativa ( >100 battiti/min), bradicardia (<50 battiti/min), ECG QTc >450 ms (uomini), QTc >480 ms (donne) o malattie cardiache clinicamente significative (come angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, infarto miocardico entro 6 mesi), ecc.;
- 6. Quelli con linfoma/leucemia del sistema nervoso centrale o disturbi mentali;
- 7. Avere una storia di trapianto di organi;
- 8. Quelli con grave infezione attiva;
- 9. Ipersensibilità grave nota al farmaco in esame e ai suoi eccipienti o agli inibitori dell'HDAC;
- 10. Antigene o anticorpo HCV positivo, antigene o anticorpo HIV positivo, HBsAg positivo, HBcAb positivo e rilevamento del titolo di HBV DNA nel sangue periferico ≥1×103 IU/mL;
- 11. Dipendenza da alcol o tossicodipendenti;
- 12. Coloro che hanno partecipato a sperimentazioni cliniche di altri farmaci nell'ultimo mese;
- 13. I ricercatori hanno concluso che ci sono altri fattori che non sono adatti per partecipare alla sperimentazione.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Altro
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione sequenziale
- Mascheramento: Quadruplicare
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: 1,2 mg/m2
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1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Sperimentale: 2,4 mg/m2
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1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Sperimentale: 4,0 mg/m2
|
1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Sperimentale: 6,0 mg/m2
|
1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Sperimentale: 8,4 mg/m2
|
1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Sperimentale: 11,2 mg/m2
|
1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Sperimentale: 15mg/m2
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1 caso,La dose iniziale,Prendi il medicinale una volta su D1, D8, D11, D15.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Farmacocinetica di prilinostat mesilato (PK): Cmax
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima della massima concentrazione plasmatica osservata
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72 ore
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Farmacocinetica di prilinostat mesilato (PK): Tmax
Lasso di tempo: 72 ore
|
Stima del tempo per raggiungere Cmax
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72 ore
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Farmacocinetica del prilinostat mesilato (PK): AUC0-72h
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima dell'AUC dal tempo zero all'ultimo punto temporale misurato
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72 ore
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Farmacocinetica del prilinostat mesilato (PK): AUC0-∞
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima dell'AUC dal tempo zero estrapolata all'infinito
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72 ore
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Farmacocinetica del prilinostat mesilato (PK): MRT
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima del tempo medio di permanenza
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72 ore
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Prilinostat mesilato Farmacocinetica (PK): Vd
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima del volume apparente di distribuzione
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72 ore
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Prilinostat mesilato Farmacocinetica (PK): t1/2
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima dell'emivita di eliminazione terminale
|
72 ore
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Farmacocinetica del prilinostat mesilato (PK): CLz/F
Lasso di tempo: 72 ore
|
Stima della clearance quando somministrato per via orale
|
72 ore
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Farmacocinetica del prilinostat mesilato (PK): Vz/F
Lasso di tempo: 72 ore
|
Stima del volume apparente di distribuzione quando somministrato per via orale
|
72 ore
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Prilinostat mesilato Farmacocinetica (PK): Ke
Lasso di tempo: 72 ore
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Stima della costante di velocità di eliminazione di un farmaco nell'organismo
|
72 ore
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Collaboratori e investigatori
Investigatori
- Investigatore principale: Yongsheng Wang, Doctor, West China Hospital
- Investigatore principale: Ting Niu, Doctor, West China Hospital
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- GZ2018-001-1.0
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