Studie van prilinostat-mesylaat voor injectie bij de behandeling van recidiverende of refractaire B-celgerelateerde tumoroverheersende
Single-center, dosis-escalatie Fase I Verdraagbaarheid, veiligheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van prilinostatmesylaat (PM) voor injectie bij de behandeling van recidiverende of refractaire B-celgerelateerde tumor-overheersende hematologische tumoren Klinische proeven voor farmacodynamische evaluatie
Purinostat-mesylaat voor injectie (PM) was de nieuwe en zeer krachtige Klasse Ia- en IIb-HDAC-selectieve remmers. De resultaten van regelmatige bloedafname-analyse van het muis-B-cellymfoommodel geïnduceerd door ighmyc-transgene muizen toonden aan dat de behandeling van PM in elke groep het aandeel perifere bloedtumorcellen bij muizen verminderde. Daarom heeft PM het potentieel om diffuus grootcellig B-cellymfoom te behandelen.
De resultaten van in vitro enzymatische activiteitsscreening toonden aan dat PM een hoge remmende werking heeft op HDAC-tumoren (waaronder HDAC1, 2, 3, 8 subtypes) en type II HDAC's (waaronder HDAC6, 10 isovormen), die nauw verwant zijn aan tumoren in de HDAC familie. Daarom toonden de resultaten van in vitro enzymactiviteitsscreening aan dat de IC50-waarden van PM voor het remmen van HDAC1-, HDAC2-, HDAC3-, HDAC8-, HDAC6- en HDAC10-subtypen van HDAC klasse I en HDAC klasse IIb 0,81, 1,4, 1,7, 3,8, 11,5 waren. en 11 nM, respectievelijk. De remmende activiteit van HDAC IIa- en HDAC IV-enzymen was echter laag en de IC50-waarden voor HDAC4-, HDAC5-, HDAC7-, HDAC9- en HDAC11-subtypen van HDAC IIa en HDAC IV waren 1072, 426, 590, 622 en 3349 nM, respectievelijk. Deze gegevens betekenen dat PM een hoge selectiviteit heeft voor tumor-geassocieerde HDAC klasse I en HDAC IIb.
Vergeleken met de blanco controlegroep nam het lichaamsgewicht van de tumordragende dieren in elke dosis PM-groep niet ernstig af tijdens het behandelingsproces, en de dieren waren gedurende het hele experiment in goede conditie, wat aangeeft dat de PM werkzaam is en veilig.
In de loop van het experiment ging de tumorcelpopulatie (GFP+, B220+) in het bloed van de dieren in wezen achteruit na behandeling met Prilistat-hydrochloride.
Onderzoeksdoeleinden:
Hoofddoel:
Observatie van patiënten met recidiverende of refractaire hematologische tumoren (inclusief maar niet beperkt tot na standaardtherapie), voornamelijk bij patiënten met recidiverende of refractaire B-cel-gerelateerde tumoren. Verdraagbaarheid en veiligheid van B-cellymfoom, multipel myeloom, B-cel acute leukemie, T-cellymfoom, T-cel acute leukemie) met ziekteprogressie of niet in aanmerking komend voor standaardtherapie.
Om de dosisbeperkende toxiciteit (DLT) te observeren bij patiënten met recidiverende of refractaire B-cel-gerelateerde tumoren en hematologische tumoren, en de maximaal getolereerde dosis (MTD) te bepalen, wat de maximaal getolereerde dosis (MTD) is. Fase II klinisch doseringsschema vormt de basis.
Secundair doel:
Evaluatie van de farmacokinetische parameters van patiënten met recidiverende of refractaire B-cel-gerelateerde tumoren en hematologische tumoren na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze infusies van priinostatmesylaat voor injectie.
Om de farmacodynamiek te evalueren van patiënten met recidiverende of refractaire B-cel-gerelateerde tumoren en hematologische tumoren na enkelvoudige en meervoudige intraveneuze infusies van priinostatmesylaat voor injectie.
Voorlopig de werkzaamheid van Priinostat-mesylaat voor injectie observeren bij de behandeling van patiënten met recidiverende of refractaire hematologische tumoren, voornamelijk patiënten met B-cel-gerelateerde tumoren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 1,2 mg/m2
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 2,4 mg/m2
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 4,0 mg/m2
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 6,0 mg/m2
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 8,4 mg/m2
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 11,2 mg/m2
- Geneesmiddel: Prilinostat-mesylaat 15 mg/m2
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Sichuan
-
Chengdu, Sichuan, China, 610000
- West China Hospital Sichuan University
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- 1. Leeftijd 18 tot 70 jaar oud, geslacht is niet beperkt;
- 2. Hematologische tumoren, inclusief maar niet beperkt tot B-cellymfoom, multipel myeloom, B-cel acute leukemie, T-cellymfoom, T-cel acute leukemie, en patiënten met ziekteprogressie, recidief of niet in aanmerking komend voor standaardtherapie na standaardtherapie regime therapie;
- 3. Patiënten zonder ernstige organische laesies in het hart, de longen, de lever en de nieren (LVEF (linkerventrikelejectiefractie ≥50%; totaal bilirubine ≤1,5×ULN; alanineaminotransferase (ALAT) ≤1,5×ULN; aspartaataminotransferase); ) ≤1,5×ULN (; serumcreatinine≤1,5×ULN of CCr>40 ml/min);
- 4. Degenen zonder ernstige stollingsdisfunctie (PT≤1,5×ULN, APTT≤1.5×ULN, TT≤1,5×ULN en FIB≥1,0 g/L);
- 5. Patiënten zonder ernstige hematopoëtische disfunctie (absolute neutrofielwaarde ≥1,5×109/L, bloedplaatjes ≥75×109/L, hemoglobine ≥80g/L), en geen bloedplaatjes, rode bloedcellen, hemoglobine;
- 6. Patiënten kregen ten minste 4 weken of meer dan 5 halfwaardetijden na de laatste antitumorbehandeling (chemotherapie, radiotherapie, biologische therapie of immunotherapie) vóór inschrijving;
- 7. Verwachte overlevingstijd ≥ 12 weken;
- 8. ECOG-score ≤2 punten;
- 9. Degenen die ermee instemmen deel te nemen aan dit onderzoek en het formulier voor geïnformeerde toestemming ondertekenen.
Uitsluitingscriteria:
- 1. De toxiciteit van eerdere antikankertherapie is niet hersteld tot graad I of lager, of is niet volledig hersteld van een eerdere operatie;
- 2. Degenen met ernstige hart-, long-, lever-, nier-, spijsverteringsstelselaandoeningen en chronische ziekten van vitale organen
- 3. Vrouwelijke patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven, vruchtbare vrouwelijke/mannelijke patiënten die tijdens het onderzoek weigeren anticonceptie te gebruiken;
- 4. Een voorgeschiedenis van een acuut myocardinfarct, congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris of beroerte binnen 6 maanden vóór inschrijving;
- 5. Patiënten met een verminderde hartfunctie (ejectiefractie <45% gedetecteerd door echocardiografie of volledig linkerbundeltakblok met ECG ST-segment downshift >1 mm of T-golfinversie in twee of meer kanalen; congenitale ventriculaire of atriale aritmie, klinisch significante tachycardie ( >100 slagen/min), bradycardie (<50 slagen/min), ECG QTc >450 ms (mannen), QTc >480 ms (vrouwen), of klinisch significante hartziekten (zoals instabiele angina pectoris, congestief hartfalen, myocardinfarct binnen 6 maanden), enz.;
- 6. Degenen met lymfoom / leukemie van het centrale zenuwstelsel of psychische stoornissen;
- 7. Een voorgeschiedenis van orgaantransplantatie hebben;
- 8. Degenen met een ernstige actieve infectie;
- 9. Bekende ernstige overgevoeligheid voor het testgeneesmiddel en zijn hulpstoffen of HDAC-remmers;
- 10. HCV-antigeen of antilichaampositief, HIV-antigeen of antilichaampositief, HBsAg-positief, HBcAb-positief en perifeer bloed HBV DNA-titerdetectie ≥1×103 IE/ml;
- 11. Alcoholafhankelijkheid of drugsmisbruikers;
- 12. Degenen die in de afgelopen 1 maand hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere geneesmiddelen;
- 13. De onderzoekers concluderen dat er andere factoren zijn die niet geschikt zijn voor deelname aan de studie.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Ander
- Toewijzing: Niet-gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: 1,2 mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
|
Experimenteel: 2,4 mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
|
Experimenteel: 4,0 mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
|
Experimenteel: 6,0 mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
|
Experimenteel: 8,4 mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
|
Experimenteel: 11,2 mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
|
Experimenteel: 15mg/m2
|
1 geval,De startdosis,Neem het geneesmiddel eenmaal in op D1, D8, D11, D15.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): Cmax
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de maximaal waargenomen plasmaconcentratie
|
72 uur
|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): Tmax
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de tijd om Cmax te bereiken
|
72 uur
|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): AUC0-72 uur
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de AUC vanaf tijdstip nul tot het laatst gemeten tijdstip
|
72 uur
|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): AUC0-∞
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van AUC vanaf tijdstip nul geëxtrapoleerd naar oneindig
|
72 uur
|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): MRT
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de gemiddelde verblijftijd
|
72 uur
|
|
Prilinostat Mesylaat Farmacokinetiek (PK): Vd
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van het schijnbare distributievolume
|
72 uur
|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): t1/2
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de terminale eliminatiehalfwaardetijd
|
72 uur
|
|
Prilinostatmesylaat Farmacokinetiek (PK): CLz/F
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de klaring bij orale toediening
|
72 uur
|
|
Prilinostat Mesylaat Farmacokinetiek (PK): Vz/F
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van het schijnbare distributievolume bij orale toediening
|
72 uur
|
|
Prilinostat Mesylaat Farmacokinetiek (PK): Ke
Tijdsspanne: 72 uur
|
Schatting van de eliminatiesnelheidsconstante van een geneesmiddel in het lichaam
|
72 uur
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Yongsheng Wang, Doctor, West China Hospital
- Hoofdonderzoeker: Ting Niu, Doctor, West China Hospital
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- GZ2018-001-1.0
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .