Estudio de mesilato de prilinostat para inyección en el tratamiento de tumor predominante relacionado con células B en recaída o refractario
Tolerabilidad, seguridad, farmacocinética y eficacia de mesilato de prilinostat (PM) para inyección en el tratamiento de tumores hematológicos predominantes en tumores relacionados con células B en recaída o refractarios Ensayos clínicos para evaluación farmacodinámica
El mesilato de purinostat para inyección (PM) fue el nuevo y muy potente inhibidor selectivo de HDAC de Clase Ia y IIb. Los resultados del análisis regular de muestras de sangre del modelo de linfoma de células B de ratón inducido por ratones transgénicos ighmyc mostraron que el tratamiento de PM en cada grupo redujo la proporción de células tumorales de sangre periférica en ratones. Por lo tanto, PM tiene el potencial para tratar el linfoma difuso de células B grandes.
Los resultados de la detección de actividad enzimática in vitro mostraron que PM tiene una alta actividad inhibidora en los tumores HDAC (incluidos los subtipos HDAC1, 2, 3, 8) y HDAC tipo II (incluidas las isoformas HDAC6, 10), que están estrechamente relacionados con los tumores en el HDAC familia. Por lo tanto, los resultados de la detección de actividad enzimática in vitro mostraron que los valores IC50 de PM para inhibir los subtipos HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC8, HDAC6 y HDAC10 de HDAC clase I y HDAC clase IIb fueron 0.81, 1.4, 1.7, 3.8, 11.5 , y 11 nM, respectivamente. Sin embargo, la actividad inhibitoria de las enzimas HDAC IIa y HDAC IV fue baja, y sus valores IC50 para los subtipos HDAC4, HDAC5, HDAC7, HDAC9 y HDAC11 de HDAC IIa y HDAC IV fueron 1072, 426, 590, 622 y 3349 nM, respectivamente. Estos datos significan que PM existe una alta selectividad para las HDAC de clase I y HDAC IIb asociadas a tumores.
En comparación con el grupo de control en blanco, el peso corporal de los animales con tumor en cada dosis del grupo PM no disminuyó significativamente durante el proceso de tratamiento, y los animales estuvieron en buenas condiciones durante todo el experimento, lo que indica que PM es eficaz y seguro.
Durante el transcurso del experimento, la población de células tumorales (GFP+, B220+) en la sangre de los animales básicamente retrocedió después del tratamiento con clorhidrato de Prilistat.
Motivo de investigación:
Propósito principal:
Observación de pacientes con tumores hematológicos en recaída o refractarios (incluidos, entre otros, después de la terapia estándar), principalmente en pacientes con tumores relacionados con células B en recaída o refractarios. Tolerabilidad y seguridad del linfoma de células B, mieloma múltiple, leucemia aguda de células B, linfoma de células T, leucemia aguda de células T) con progresión de la enfermedad o no elegibles para la terapia estándar.
Observar la toxicidad limitante de la dosis (DLT) en pacientes con tumores relacionados con células B en recaída o refractarios y tumores hematológicos, y determinar su dosis máxima tolerada (MTD), que es la dosis máxima tolerada (MTD). El programa de dosificación clínica de fase II proporciona la base.
Propósito secundario:
Evaluar los parámetros farmacocinéticos de pacientes con tumores relacionados con células B en recaída o refractarios y tumores hematológicos después de infusiones intravenosas únicas y múltiples de mesilato de priinostat para inyección.
Evaluar la farmacodinámica de pacientes con tumores relacionados con células B en recaída o refractarios y tumores hematológicos después de infusiones intravenosas únicas y múltiples de mesilato de priinostat para inyección.
Observar preliminarmente la eficacia del mesilato de priinostat inyectable en el tratamiento de pacientes con tumores hematológicos en recaída o refractarios, principalmente pacientes con tumores relacionados con células B.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Sichuan
-
Chengdu, Sichuan, Porcelana, 610000
- West China Hospital Sichuan University
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- 1. Edad de 18 a 70 años, el género no está limitado;
- 2. Tumores hematológicos, incluidos, entre otros, linfoma de células B, mieloma múltiple, leucemia aguda de células B, linfoma de células T, leucemia aguda de células T y pacientes con progresión de la enfermedad, recaída o inelegibilidad para la terapia de régimen estándar después de la terapia estándar. terapia de régimen;
- 3. Pacientes sin lesiones orgánicas graves en corazón, pulmón, hígado y riñón (FEVI (fracción de eyección del ventrículo izquierdo ≥50%; bilirrubina total ≤1,5×LSN; alanina aminotransferasa (ALT) ≤1,5×LSN; aspartato aminotransferasa); (AST ) ≤1,5×LSN (; creatinina sérica≤1,5×LSN o CCr>40mL/min);
- 4. Aquellos sin disfunción severa de la coagulación (PT≤1.5×LSN, APTT≤1.5×ULN, TT≤1,5×ULN y FIB≥1,0 g/L);
- 5. Pacientes sin disfunción hematopoyética grave (valor absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L, plaquetas ≥75×109/L, hemoglobina ≥80g/L) y sin plaquetas, glóbulos rojos, hemoglobina;
- 6. Los pacientes recibieron al menos 4 semanas o más de 5 vidas medias después del último tratamiento antitumoral (quimioterapia, radioterapia, terapia biológica o inmunoterapia) antes de la inscripción;
- 7. Tiempo de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
- 8. Puntuación ECOG ≤2 puntos;
- 9. Quienes acepten participar en este estudio y firmen el consentimiento informado.
Criterio de exclusión:
- 1. La toxicidad de la terapia anticancerígena anterior no se ha recuperado hasta el grado I o menos, o no se ha recuperado por completo de la cirugía anterior;
- 2. Aquellos con enfermedades graves del corazón, pulmón, hígado, riñón, sistema digestivo y enfermedades crónicas de órganos vitales.
- 3. Pacientes mujeres embarazadas o lactantes, pacientes mujeres/hombres fértiles que se nieguen a usar medidas anticonceptivas durante el ensayo;
- 4. Antecedentes de infarto agudo de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o accidente cerebrovascular en los 6 meses anteriores a la inscripción;
- 5. Pacientes con deterioro de la función cardíaca (fracción de eyección <45% detectada por ecocardiografía o bloqueo completo de rama izquierda del haz de His con desplazamiento descendente del segmento ST del ECG >1 mm o inversión de la onda T en dos o más canales; arritmia ventricular o auricular congénita, taquicardia clínicamente significativa ( >100 latidos/min), bradicardia (<50 latidos/min), ECG QTc >450 ms (hombres), QTc >480 ms (mujeres) o enfermedades cardíacas clínicamente significativas (como angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses), etc.;
- 6. Aquellos con linfoma/leucemia del sistema nervioso central o trastornos mentales;
- 7. Tener antecedentes de trasplante de órganos;
- 8. Aquellos con infección activa severa;
- 9. Hipersensibilidad severa conocida al fármaco de prueba y sus excipientes o inhibidores de HDAC;
- 10. Antígeno o anticuerpo del VHC positivo, antígeno o anticuerpo del VIH positivo, HBsAg positivo, HBcAb positivo y detección del título de ADN del VHB en sangre periférica ≥1 × 103 UI/mL;
- 11. Dependencia de alcohol o drogadictos;
- 12 Aquellos que hayan participado en ensayos clínicos de otros medicamentos en el último mes;
- 13 Los investigadores concluyen que existen otros factores que no son adecuados para participar en el ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Otro
- Asignación: No aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Cuadruplicar
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: 1,2 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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Experimental: 2,4 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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Experimental: 4,0 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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Experimental: 6,0 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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Experimental: 8,4 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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Experimental: 11,2 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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Experimental: 15 mg/m2
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1 caso,La dosis inicial,Tome el medicamento una vez en D1, D8, D11, D15.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): Cmax
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación de la concentración plasmática máxima observada
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): Tmax
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación del tiempo para alcanzar la Cmax
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): AUC0-72h
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación de AUC desde el tiempo cero hasta el último punto de tiempo medido
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): AUC0-∞
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación de AUC desde tiempo cero extrapolada al infinito
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): MRT
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación del tiempo medio de residencia
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): Vd
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación del volumen aparente de distribución
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): t1/2
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación de la vida media de eliminación terminal
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): CLz/F
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación del aclaramiento cuando se dosifica por vía oral
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): Vz/F
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación del volumen aparente de distribución cuando se administra por vía oral
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72 horas
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Farmacocinética del mesilato de prilinostat (PK): Ke
Periodo de tiempo: 72 horas
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Estimación de la constante de velocidad de eliminación de un fármaco en el organismo
|
72 horas
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Yongsheng Wang, Doctor, West China Hospital
- Investigador principal: Ting Niu, Doctor, West China Hospital
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- GZ2018-001-1.0
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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