Étude du DF9001 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critères d'inclusion : généraux (s'applique à toutes les cohortes)

1. Consentement éclairé écrit signé.
2. Patients masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans.
3. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 à l'entrée dans l'étude et une espérance de vie estimée d'au moins 3 mois.
4. Fonction hématologique adéquate.
5. Fonction hépatique adéquate.
6. Fonction rénale adéquate.
7. Contraception efficace pour les patientes en âge de procréer (WOCBP) telle que définie par les directives de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) pour 1 méthode "hautement efficace" ou 2 méthodes "efficaces".

Critères d'inclusion : escalade de dose (monothérapie et association)

1. Tumeurs solides d'origine épithéliale localement avancées ou métastatiques prouvées histologiquement ou cytologiquement avec expression documentée de l'EGFR sur le tissu tumoral par IHC et doivent avoir progressé sous traitement standard.
2. Preuve d'une maladie objective, mais la participation ne nécessite pas de lésion mesurable.

Critères d'inclusion : Cohortes d'expansion de sécurité PK/PD

1. Tumeur solide localement avancée ou métastatique prouvée histologiquement ou cytologiquement dans la liste suivante, où le traitement standard a échoué, dont l'expression de l'EGFR a été confirmée via des archives ou des tissus de biopsie frais avant l'inscription à l'étude.

   je. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Adénocarcinome de l'œsophage v. Cancer gastrique vi. Carcinome à cellules rénales vii. Cancer du pancréas

2. La maladie doit être mesurable avec au moins 1 lésion unidimensionnelle mesurable par RECIST 1.1.
3. Capable et désireux d'avoir une biopsie de la tumeur fraîche obtenue pendant la fenêtre de dépistage et une biopsie en cours de traitement pour l'analyse pharmacodynamique.

Critères d'inclusion : cohortes d'expansion du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC)

1. HNSCC en rechute ou métastatique histologiquement ou cytologiquement documenté dont l'expression de l'EGFR a été confirmée via des tissus d'archives ou de biopsie frais avant l'inscription à l'étude. Les localisations tumorales primaires comprennent l'oropharynx, la cavité buccale, l'hypopharynx ou le larynx. Les participants peuvent ne pas avoir de site tumoral primaire du nasopharynx (toute histologie).
2. Les participants doivent avoir une progression radiographique de la maladie pendant ou après avoir reçu à la fois une chimiothérapie à base de platine et un anticorps anti-PD-(L)1, administrés simultanément ou séquentiellement.
3. Expression de l'EGFR documentée par IHC.
4. Capable et désireux d'avoir une biopsie de la tumeur fraîche obtenue pendant la fenêtre de dépistage et une biopsie en cours de traitement pour l'analyse pharmacodynamique.

Critères d'inclusion : cohortes d'expansion du cancer colorectal (CCR)

1. Cancer colorectal en rechute ou métastatique histologiquement ou cytologiquement documenté dont l'expression de l'EGFR a été confirmée par des tissus d'archives ou de biopsie frais avant l'inscription à l'étude.
2. Doit avoir reçu 1 ligne de FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI ou FOLFOXIRI avec ou sans agent biologique. Un traitement préalable avec un anticorps anti-EGFR est requis pour les participants de type sauvage RAS.
3. Les participants ne peuvent pas être connus pour la réparation des mésappariements (MMR)/MSI élevés.
4. Les participants ne doivent pas avoir reçu d'anti-PD-(L)1.
5. Les participants doivent avoir une progression radiographique de la maladie pendant ou après avoir reçu un traitement pour leur maladie avancée (récidivante/non résécable/métastatique).
6. Présence d'au moins 1 lésion tumorale accessible à la biopsie. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue et expédiée pour analyse au laboratoire désigné par le promoteur pendant la fenêtre de dépistage et pendant le traitement de l'étude conformément au manuel de laboratoire de l'étude.

Critères d'inclusion : cohortes d'expansion du cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC)

1. NSCLC histologiquement confirmé répondant aux critères de stade IIIB, stade IV (selon la 7e classification IASCLC du NSCLC), ou maladie récurrente dont l'expression de l'EGFR a été confirmée via des archives ou des tissus de biopsie frais avant l'inscription à l'étude.
2. Les patients doivent avoir une maladie récurrente ou évolutive pendant ou après un traitement combiné de première ligne avec des inhibiteurs de point de contrôle et une chimiothérapie à base de platine. Ils ne doivent pas avoir reçu de lignes de traitement ultérieures.
3. Les patients de stade IIIB doivent être inéligibles aux thérapies locales à visée curative (par exemple, radiothérapie ou chirurgie).
4. Les patients doivent avoir reçu et progressé pendant ou après un traitement anti-PD-(L)1, y compris ceux présentant des altérations génomiques actionnables.
5. Le statut des mutations actionnables (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) doit être connu (lorsque le test est disponible conformément aux normes de pratique de soins du pays/de la région) ; les patients présentant des mutations exploitables doivent avoir reçu et progressé, avoir été intolérants ou ne pas être candidats aux ITK standard (tels que disponibles selon les pratiques de soins standard du pays/de la région).
6. Présence d'au moins 1 lésion tumorale accessible à la biopsie. Une biopsie tumorale fraîche doit être obtenue et expédiée pour analyse au laboratoire désigné par le promoteur pendant la fenêtre de dépistage et pendant le traitement de l'étude conformément au manuel de laboratoire de l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Les participants ne doivent pas avoir subi de chimiothérapie, de radiothérapie (autre que la radiothérapie palliative dirigée vers l'os) ou de chirurgie majeure, ou reçu un autre agent expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament (si connu), selon la plus courte, avant le début du traitement de l'étude.

2. Traitement anticancéreux concomitant (p. ex., thérapie cytoréductrice, radiothérapie [sauf pour la radiothérapie palliative dirigée vers l'os], immunothérapie ou thérapie par cytokines [sauf pour l'érythropoïétine]), chirurgie majeure (à l'exclusion d'une biopsie diagnostique antérieure), thérapie systémique concomitante avec des stéroïdes ou d'autres immunosuppresseurs agents, ou l'utilisation de tout médicament expérimental dans les 28 jours ou 5 demi-vies du médicament (si connu), selon la plus courte, avant le début du traitement à l'étude. L'administration à court terme de stéroïdes systémiques (p. ex., pour les réactions allergiques ou la prise en charge des EIr) est autorisée.

   Remarque : Les participants recevant du bisphosphonate ou du dénosumab sont éligibles, à condition que le traitement ait été initié au moins 14 jours avant la première dose de DF9001.

3. Maladie maligne antérieure autre que la malignité cible à étudier dans cette étude au cours des 3 dernières années, à l'exception du carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, du cancer de la prostate de bas grade (score de Gleason ≤ 6) ou du cancer du col de l'utérus chez situé.
4. Espérance de vie inférieure à 3 mois.

5. Les participants présentant des métastases cérébrales sont exclus, sauf si tous les critères suivants sont remplis :

   • Les lésions du système nerveux central (SNC) sont asymptomatiques, préalablement traitées et aucun traitement actif n'est requis (c'est-à-dire aucun stéroïde pour l'œdème).
   • L'imagerie démontre la stabilité de la maladie 28 jours après le dernier traitement des métastases du SNC.
6. Réception de toute greffe d'organe, y compris la greffe autologue ou allogénique de cellules souches.
7. Infections aiguës ou chroniques significatives (y compris test positif historique pour le virus de l'immunodéficience humaine [VIH], ou hépatite B active ou latente ou hépatite C active testée pendant la fenêtre de dépistage). Si l'HBsAg est négatif et que l'anticorps anti-hépatite B est positif, la charge d'ADN viral de l'hépatite B doit être indétectable.
8. Maladie auto-immune préexistante (sauf pour les participants atteints de vitiligo) nécessitant un traitement avec des agents immunosuppresseurs systémiques pendant plus de 28 jours au cours des 3 dernières années, ou immunodéficiences cliniquement pertinentes (par exemple, dysgammaglobulinémie ou immunodéficiences congénitales). Les participants ayant des antécédents d'endocrinopathies liées au système immunitaire (par ex. hypothyroïdie, diabète sucré de type 1 [TIDM] et insuffisance surrénalienne) qui sont stables sous traitement hormonal substitutif peuvent être éligibles pour cette étude.

9. Participants ayant des antécédents médicaux connus qui peuvent les exposer à un risque de toxicité connue du blocage de l'EGFR.

   • Antécédents ou en cours de kératite, de kératite ulcéreuse ou de perforation cornéenne,
   • Antécédents d'arrêt cardiopulmonaire, sauf si celui-ci a été causé par une étiologie aiguë réversible qui n'est plus présente.
   • Antécédents ou fibrose pulmonaire en cours ou maladie pulmonaire interstitielle.
10. Réactions d'hypersensibilité sévères connues aux anticorps monoclonaux (≥ Grade 3 du NCI-CTCAE v5.0), tout antécédent d'anaphylaxie ou d'asthme non contrôlé (c'est-à-dire 3 caractéristiques ou plus d'asthme partiellement contrôlé).
11. Toxicité persistante liée à un traitement antérieur >Grade 1 NCI-CTCAE v5.0 ; cependant, une alopécie ≤Grade 2, des endocrinopathies ≤Grade 2 et une neuropathie sensorielle ≤Grade 2 sont acceptables.

12. Les participants qui ont reçu un anti-PD-(L)1 comme ligne de traitement précédente sont éligibles pour l'étude, sauf s'ils ont connu soit :

    • une toxicité médicamenteuse de grade 3 ou 4 pendant et attribuée au traitement par l'anti-PD-(L)1.
    • une toxicité médicamenteuse de grade 2 qui a eu un impact sur les poumons ou le système nerveux, causée par l'administration de l'anti-PD-(L)1.
13. Grossesse ou allaitement chez les femelles au cours de l'étude.
14. Abus connu d'alcool ou de drogues.

15. Maladie cardiaque grave ou conditions médicales, y compris, mais sans s'y limiter :

    • Antécédents d'insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou de dysfonction systolique (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG]
    • Arythmies non contrôlées à haut risque (p. ex., tachycardie avec une fréquence cardiaque > 100/min au repos).
    • Arythmie ventriculaire importante (tachycardie ventriculaire) ou bloc auriculo-ventriculaire (AV) de grade supérieur (p. ex., bloc AV, bloc AV du deuxième degré de type 2 [Mobitz 2] ou bloc AV du troisième degré).
    • Angine de poitrine nécessitant des médicaments anti-angineux.
    • Cardiopathie valvulaire cliniquement significative.
    • Preuve d'infarctus transmural sur les ECG.
    • Hypertension mal contrôlée (définie comme systolique > 160 mm Hg ou diastolique > 100 mm Hg).
    • Facteurs de risque cardiaque non contrôlés cliniquement pertinents, maladie pulmonaire cliniquement pertinente ou toute condition médicale cliniquement pertinente de l'avis de l'investigateur qui peut limiter la participation à cette étude.
    • Dyspnée sévère au repos due à des complications d'une tumeur maligne avancée ou nécessitant une oxygénothérapie supplémentaire.
16. Toutes les autres maladies importantes (par exemple, les maladies inflammatoires de l'intestin) qui, de l'avis de l'enquêteur, pourraient nuire à la capacité du participant à participer.
17. Toute condition psychiatrique qui interdirait la compréhension ou l'octroi d'un consentement éclairé.
18. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée.
19. Incapable de donner un consentement éclairé signé, qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans l'ICF et dans ce protocole.