Studie DF9001 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria zahrnutí: Obecná (platí pro všechny kohorty)

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas.
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥ 18 let.
3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 při vstupu do studie a odhadovaná délka života nejméně 3 měsíce.
4. Přiměřená hematologická funkce.
5. Přiměřená funkce jater.
6. Přiměřená funkce ledvin.
7. Účinná antikoncepce pro pacientky v plodném věku (WOCBP) podle pokynů Světové zdravotnické organizace (WHO) pro 1 „vysoce účinnou“ metodu nebo 2 „účinné“ metody.

Kritéria pro zařazení: Eskalace dávky (monoterapie a kombinace)

1. Histologicky nebo cytologicky prokázané lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory epiteliálního původu s dokumentovanou expresí EGFR na nádorové tkáni pomocí IHC a musely progredovat standardní léčebnou terapií.
2. Důkaz objektivního onemocnění, ale účast nevyžaduje měřitelnou lézi.

Kritéria zahrnutí: Kohorty expanze PK/PD bezpečnosti

1. Histologicky nebo cytologicky prokázaný lokálně pokročilý nebo metastatický solidní nádor z následujícího seznamu, kde standardní terapie selhala, u kterého byla před zařazením do studie potvrzena exprese EGFR prostřednictvím archivní nebo čerstvé bioptické tkáně.

   i. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Adenokarcinom jícnu v. Karcinom žaludku vi. Renální buněčný karcinom vii. Rakovina slinivky

2. Onemocnění musí být měřitelné alespoň s 1 jednorozměrnou měřitelnou lézí podle RECIST 1.1.
3. Schopnost a ochota získat čerstvou biopsii nádoru během screeningového okna a biopsii během léčby pro farmakodynamickou analýzu.

Kritéria zahrnutí: expanzní kohorty spinocelulárního karcinomu hlavy a krku (HNSCC)

1. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný relaps nebo metastatický HNSCC, u kterého byla potvrzena exprese EGFR prostřednictvím archivní nebo čerstvé bioptické tkáně před zařazením do studie. Primární lokalizace nádoru zahrnují orofarynx, dutinu ústní, hypofarynx nebo hrtan. Účastníci nemusí mít primární místo nádoru v nosohltanu (jakákoli histologie).
2. Účastníci musí mít radiografickou progresi onemocnění během nebo po podání chemoterapie na bázi platiny a protilátky proti PD-(L)1, podávané buď souběžně, nebo postupně.
3. Dokumentovaná exprese EGFR pomocí IHC.
4. Schopnost a ochota získat čerstvou biopsii nádoru během screeningového okna a biopsii během léčby pro farmakodynamickou analýzu.

Kritéria pro zařazení: kohorty expanze kolorektálního karcinomu (CRC).

1. Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný relabující nebo metastatický kolorektální karcinom, u kterého byla potvrzena exprese EGFR prostřednictvím archivní nebo čerstvé bioptické tkáně před zařazením do studie.
2. Musí dostat 1 řadu buď FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI nebo FOLFOXIRI s biologickým agens nebo bez něj. U účastníků RAS divokého typu je vyžadována předchozí léčba protilátkou proti EGFR.
3. Účastníci nemohou být známí jako oprava nesouladu (MMR)/MSI vysoká.
4. Účastníci nesměli obdržet anti-PD-(L)1.
5. Účastníci musí mít radiologickou progresi onemocnění během nebo po léčbě pokročilého (recidivujícího/neresekovatelného/metastatického) onemocnění.
6. Přítomnost alespoň 1 nádorové léze přístupné pro biopsii. Čerstvá biopsie nádoru musí být získána a odeslána k analýze do laboratoře určené sponzorem během screeningového okna a během studijní léčby v souladu s laboratorním manuálem studie.

Kritéria pro zařazení: Expanzní kohorty nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC).

1. Histologicky potvrzený NSCLC splňující kritéria stadia pro stadium IIIB, stadium IV (podle 7. klasifikace IASCLC NSCLC) nebo rekurentní onemocnění, u kterého byla před zařazením do studie potvrzena exprese EGFR prostřednictvím archivní nebo čerstvé bioptické tkáně.
2. Pacienti musí mít recidivující nebo progresivní onemocnění během nebo po první linii kombinované terapie s inhibitory kontrolních bodů a chemoterapií na bázi platiny. Nesmí podstoupit žádné následné linie terapie.
3. Pacienti ve stádiu IIIB nesmí být způsobilí pro lokální terapie s kurativním záměrem (např. radioterapie nebo chirurgický zákrok).
4. Pacienti museli dostávat anti-PD-(L)1 terapii a progredovat během ní nebo po ní, včetně pacientů s účinnými genomickými změnami.
5. Musí být znám stav použitelných mutací (EGFR, ALK, ROS1, RET atd.) (pokud je k dispozici testování podle standardních postupů péče v zemi/oblasti); pacienti s použitelnými mutacemi museli dostávat standardní TKI (jak je k dispozici podle standardních postupů péče v jednotlivých zemích/oblastech), museli je netolerovat nebo nemuseli být kandidáty na ně.
6. Přítomnost alespoň 1 nádorové léze přístupné pro biopsii. Čerstvá biopsie nádoru musí být získána a odeslána k analýze do laboratoře určené sponzorem během screeningového okna a během studijní léčby v souladu s laboratorním manuálem studie.

Kritéria vyloučení:

1. Účastníci nesměli podstoupit chemoterapii, radioterapii (jinou než paliativní radioterapii zaměřenou na kosti) nebo větší chirurgický zákrok nebo podstoupit jinou zkoumanou látku během 28 dnů nebo 5 poločasů léčiva (pokud je známo), podle toho, co je kratší, před zahájení studijní léčby.

2. Souběžná protinádorová léčba (např. cytoredukční léčba, radioterapie [kromě paliativní radioterapie zaměřené na kosti], imunitní terapie nebo cytokinová terapie [kromě erytropoetinu]), velký chirurgický zákrok (s výjimkou předchozí diagnostické biopsie), souběžná systémová léčba steroidy nebo jinými imunosupresivy látky nebo použití jakéhokoli hodnoceného léku během 28 dnů nebo 5 poločasů léku (pokud je známo), podle toho, co je kratší, před zahájením studijní léčby. Krátkodobé podávání systémových steroidů (např. pro alergické reakce nebo léčbu irAE) je povoleno.

   Poznámka: Účastníci užívající bisfosfonát nebo denosumab jsou způsobilí za předpokladu, že léčba byla zahájena alespoň 14 dní před první dávkou DF9001.

3. Předchozí zhoubné onemocnění jiné než cílové malignity, které má být zkoumáno v této studii během posledních 3 let, s výjimkou bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, karcinomu prostaty nízkého stupně (Gleasonovo skóre ≤6) nebo karcinomu děložního čípku v situ.
4. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.

5. Účastníci s mozkovými metastázami jsou vyloučeni, pokud nejsou splněna všechna následující kritéria:

   • Léze centrálního nervového systému (CNS) jsou asymptomatické, dříve léčené a není nutná žádná aktivní terapie (tj. žádné steroidy na otoky).
   • Zobrazení prokazuje stabilitu onemocnění 28 dní od poslední léčby metastáz do CNS.
6. Příjem jakékoli transplantace orgánu, včetně autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk.
7. Významné akutní nebo chronické infekce (včetně historického pozitivního testu na virus lidské imunodeficience [HIV] nebo aktivní nebo latentní hepatitidy B nebo aktivní hepatitidy C testované během screeningového okna). Pokud je HBsAg negativní a jádrová protilátka proti hepatitidě B je pozitivní, pak musí být virová DNA hepatitidy B nedetekovatelná.
8. Preexistující autoimunitní onemocnění (s výjimkou účastníků s vitiligem) vyžadující léčbu systémovými imunosupresivy po dobu delší než 28 dnů během posledních 3 let nebo klinicky relevantní imunodeficience (např. dysgamaglobulinémie nebo vrozené imunodeficience). Účastníci s anamnézou imunitních endokrinopatií (např. hypotyreóza, diabetes mellitus 1. typu [TIDM] a adrenální insuficience), kteří jsou stabilní na hormonální substituční terapii, mohou být způsobilí pro tuto studii.

9. Účastníci se známou anamnézou, která je může vystavit riziku známé toxicity blokády EGFR.

   • Anamnéza nebo probíhající keratitida, ulcerózní keratitida nebo perforace rohovky,
   • Kardiopulmonální zástava v anamnéze, pokud nebyla způsobena akutní, reverzibilní etiologií, která již není přítomna.
   • Anamnéza nebo probíhající plicní fibróza nebo intersticiální plicní onemocnění.
10. Známé těžké hypersenzitivní reakce na monoklonální protilátky (≥3. stupeň NCI-CTCAE v5.0), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nekontrolované astma (tj. 3 nebo více příznaků částečně kontrolovaného astmatu).
11. Přetrvávající toxicita související s předchozí léčbou >1. stupeň NCI-CTCAE v5.0; avšak alopecie ≤ 2. stupně, endokrinopatie ≤ 2. stupně a senzorická neuropatie ≤ 2. stupně jsou přijatelné.

12. Účastníci, kteří dostali anti-PD-(L)1 jako předchozí linii terapie, jsou způsobilí pro studii, pokud nezažili buď:

    • a Stupeň 3 nebo 4 toxicity související s léčivem během léčby anti-PD-(L)1 a připisované jí.
    • toxicita 2. stupně související s léčivem, která zasáhla buď plíce nebo nervový systém, způsobená podáním anti-PD-(L)1.
13. Těhotenství nebo kojení u žen během studie.
14. Známé zneužívání alkoholu nebo drog.

15. Závažná srdeční onemocnění nebo zdravotní stavy, mimo jiné včetně:

    • Anamnéza srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo systolické dysfunkce (ejekční frakce levé komory [LVEF]
    • Vysoce rizikové nekontrolované arytmie (např. tachykardie se srdeční frekvencí >100/min v klidu).
    • Významná ventrikulární arytmie (ventrikulární tachykardie) nebo atrioventrikulární (AV) blok vyššího stupně (např. AV blok, AV blokáda druhého stupně Typ 2 [Mobitz 2] nebo AV blokáda třetího stupně).
    • Angina pectoris vyžadující antianginózní léčbu.
    • Klinicky významné chlopenní onemocnění srdce.
    • Průkaz transmurálního infarktu na EKG.
    • Špatně kontrolovaná hypertenze (definovaná jako systolická >160 mm Hg nebo diastolická >100 mm Hg).
    • Klinicky relevantní nekontrolované kardiální rizikové faktory, klinicky relevantní plicní onemocnění nebo jakýkoli klinicky relevantní zdravotní stav podle názoru zkoušejícího, který může omezit účast v této studii.
    • Těžká klidová dušnost v důsledku komplikací pokročilé malignity nebo vyžadující doplňkovou oxygenoterapii.
16. Všechna další významná onemocnění (např. zánětlivé onemocnění střev), která by podle názoru zkoušejícího mohla zhoršit schopnost účastníka se zúčastnit.
17. Jakýkoli psychiatrický stav, který by bránil porozumění nebo poskytnutí informovaného souhlasu.
18. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům.
19. Neschopný dát podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými v ICF a v tomto protokolu.