Studio di DF9001 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criteri di inclusione: generali (si applica a tutte le coorti)

1. Consenso informato scritto firmato.
2. Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni.
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1 all'ingresso nello studio e un'aspettativa di vita stimata di almeno 3 mesi.
4. Adeguata funzionalità ematologica.
5. Adeguata funzionalità epatica.
6. Adeguata funzionalità renale.
7. Contraccezione efficace per donne in età fertile (WOCBP) come definito dalle linee guida dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) per 1 metodo "altamente efficace" o 2 metodi "efficaci".

Criteri di inclusione: aumento della dose (monoterapia e combinazione)

1. - Tumori solidi localmente avanzati o metastatici istologicamente o citologicamente provati di origine epiteliale con espressione di EGFR documentata sul tessuto tumorale mediante IHC e devono essere progrediti con la terapia standard di cura.
2. Evidenza di malattia oggettiva, ma la partecipazione non richiede una lesione misurabile.

Criteri di inclusione: coorti di espansione PK/PD di sicurezza

1. Tumore solido localmente avanzato o metastatico istologicamente o citologicamente provato dal seguente elenco, in cui la terapia standard ha fallito, che è stato confermato per avere l'espressione di EGFR tramite biopsia di archivio o tessuto fresco prima dell'arruolamento nello studio.

   io. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Adenocarcinoma esofageo v. Cancro gastrico vi. Carcinoma a cellule renali vii. Il cancro del pancreas

2. La malattia deve essere misurabile con almeno 1 lesione misurabile unidimensionale secondo RECIST 1.1.
3. In grado e disposto a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale ottenuta durante la finestra di screening e una biopsia durante il trattamento per l'analisi farmacodinamica.

Criteri di inclusione: coorti di espansione del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC).

1. HNSCC recidivante o metastatico documentato istologicamente o citologicamente di cui è stata confermata l'espressione di EGFR tramite biopsia di archivio o tessuto fresco prima dell'arruolamento nello studio. Le localizzazioni tumorali primarie includono l'orofaringe, la cavità orale, l'ipofaringe o la laringe. I partecipanti potrebbero non avere un sito tumorale primario del rinofaringe (qualsiasi istologia).
2. I partecipanti devono avere una progressione radiografica della malattia durante o dopo aver ricevuto sia la chemioterapia a base di platino che un anticorpo anti-PD-(L)1, somministrato in concomitanza o in sequenza.
3. Espressione EGFR documentata da IHC.
4. In grado e disposto a sottoporsi a una nuova biopsia tumorale ottenuta durante la finestra di screening e una biopsia durante il trattamento per l'analisi farmacodinamica.

Criteri di inclusione: coorti di espansione del cancro colorettale (CRC).

1. - Cancro colorettale recidivato o metastatico documentato istologicamente o citologicamente di cui è stata confermata l'espressione di EGFR tramite biopsia archiviata o tessuto fresco prima dell'arruolamento nello studio.
2. Deve aver ricevuto 1 linea di FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI o FOLFOXIRI con o senza un agente biologico. È richiesto un precedente trattamento con un anticorpo anti-EGFR per i partecipanti RAS wild-type.
3. I partecipanti non possono essere noti per la riparazione della mancata corrispondenza (MMR)/MSI alto.
4. I partecipanti non devono aver ricevuto un anti-PD-(L)1.
5. I partecipanti devono avere una progressione della malattia radiografica durante o dopo aver ricevuto il trattamento per la loro malattia avanzata (ricorrente/non resecabile/metastatica).
6. Presenza di almeno 1 lesione tumorale accessibile per la biopsia. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta e spedita per l'analisi al laboratorio designato dallo Sponsor durante la finestra di screening e durante il trattamento in studio in conformità con il Manuale del laboratorio dello studio.

Criteri di inclusione: coorti di espansione del carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC).

1. NSCLC confermato istologicamente che soddisfa i criteri di stadio IIIB, stadio IV (secondo la 7a classificazione IASCLC di NSCLC) o malattia ricorrente di cui è stata confermata l'espressione di EGFR tramite biopsia di archivio o tessuto fresco prima dell'arruolamento nello studio.
2. I pazienti devono avere una malattia ricorrente o progressiva durante o dopo la terapia di combinazione di prima linea con inibitori del checkpoint e chemioterapia a base di platino. Non devono aver ricevuto alcuna linea di terapia successiva.
3. I pazienti con stadio IIIB non devono essere idonei a terapie locali con intento curativo (p. es., radioterapia o chirurgia).
4. I pazienti devono aver ricevuto e progredito durante o dopo la terapia anti-PD-(L)1, compresi quelli con alterazioni genomiche attuabili.
5. Lo stato delle mutazioni attuabili (EGFR, ALK, ROS1, RET, ecc.) deve essere noto (quando il test è disponibile secondo lo standard delle pratiche di cura del paese/regione); i pazienti con mutazioni attuabili devono aver ricevuto e progredito, essere stati intolleranti o non essere candidati a TKI standard (come disponibile per le pratiche di cura standard per paese/regione).
6. Presenza di almeno 1 lesione tumorale accessibile per la biopsia. Una nuova biopsia del tumore deve essere ottenuta e spedita per l'analisi al laboratorio designato dallo Sponsor durante la finestra di screening e durante il trattamento in studio in conformità con il Manuale del laboratorio dello studio.

Criteri di esclusione:

1. I partecipanti non devono essere stati sottoposti a chemioterapia, radioterapia (diversa dalla radioterapia palliativa mirata all'osso) o interventi chirurgici importanti o aver ricevuto un altro agente sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (se noto), qualunque sia il più breve, prima del inizio del trattamento in studio.

2. Trattamento antitumorale concomitante (p. es., terapia citoriduttiva, radioterapia [ad eccezione della radioterapia palliativa mirata all'osso], terapia immunitaria o terapia con citochine [ad eccezione dell'eritropoietina]), chirurgia maggiore (esclusa la precedente biopsia diagnostica), terapia sistemica concomitante con steroidi o altri farmaci immunosoppressivi agenti o uso di qualsiasi farmaco sperimentale entro 28 giorni o 5 emivite del farmaco (se noto), a seconda di quale sia il più breve, prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita la somministrazione a breve termine di steroidi sistemici (p. es., per le reazioni allergiche o la gestione degli irAE).

   Nota: i partecipanti che ricevono bisfosfonato o denosumab sono idonei, a condizione che il trattamento sia stato iniziato almeno 14 giorni prima della prima dose di DF9001.

3. Precedente malattia maligna diversa dalla neoplasia target da studiare in questo studio negli ultimi 3 anni, ad eccezione del carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, carcinoma della prostata di basso grado (punteggio di Gleason ≤6) o carcinoma cervicale in sito.
4. Aspettativa di vita inferiore a 3 mesi.

5. I partecipanti con metastasi cerebrali sono esclusi, a meno che non siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

   • Le lesioni del sistema nervoso centrale (SNC) sono asintomatiche, trattate in precedenza e non è richiesta alcuna terapia attiva (cioè, senza steroidi per l'edema).
   • L'imaging dimostra la stabilità della malattia a 28 giorni dall'ultimo trattamento per le metastasi del SNC.
6. Ricezione di qualsiasi trapianto di organi, incluso il trapianto autologo o allogenico di cellule staminali.
7. Infezioni acute o croniche significative (incluso test storico positivo per il virus dell'immunodeficienza umana [HIV], o epatite B attiva o latente o epatite C attiva testati durante la finestra di screening). Se l'HBsAg è negativo e l'anticorpo core anti-epatite B è positivo, allora la carica virale del DNA dell'epatite B non deve essere rilevabile.
8. Malattia autoimmune preesistente (ad eccezione dei partecipanti con vitiligine) che necessita di trattamento con agenti immunosoppressori sistemici per più di 28 giorni negli ultimi 3 anni o immunodeficienze clinicamente rilevanti (p. es., disgammaglobulinemia o immunodeficienze congenite). Partecipanti con una storia di endocrinopatie immuno-correlate (ad es. ipotiroidismo, diabete mellito di tipo 1 [TIDM] e insufficienza surrenalica) che sono stabili sulla terapia ormonale sostitutiva possono essere eleggibili per questo studio.

9. - Partecipanti con una storia medica nota che potrebbe metterli a rischio di tossicità note del blocco dell'EGFR.

   • Storia o cheratite in corso, cheratite ulcerosa o perforazione corneale,
   • Storia di arresto cardiopolmonare a meno che non sia stato causato da un'eziologia acuta e reversibile che non è più presente.
   • Anamnesi di fibrosi polmonare o malattia polmonare interstiziale in corso.
10. Reazioni note di ipersensibilità grave agli anticorpi monoclonali (≥Grado 3 dell'NCI-CTCAE v5.0), anamnesi di anafilassi o asma non controllato (ossia, 3 o più caratteristiche di asma parzialmente controllato).
11. Tossicità persistente correlata alla terapia precedente > Grado 1 NCI-CTCAE v5.0; tuttavia, l'alopecia ≤ Grado 2, le endocrinopatie ≤ Grado 2 e la neuropatia sensoriale ≤ Grado 2 sono accettabili.

12. I partecipanti che hanno ricevuto un anti-PD-(L)1 come precedente linea di terapia sono eleggibili per lo studio, a meno che non abbiano sperimentato:

    • una tossicità correlata al farmaco di Grado 3 o 4 durante e attribuita al trattamento con l'anti-PD-(L)1.
    • una tossicità correlata al farmaco di grado 2 che ha colpito i polmoni o il sistema nervoso, causata dalla somministrazione dell'anti-PD-(L)1.
13. Gravidanza o allattamento nelle femmine durante lo studio.
14. Abuso noto di alcol o droghe.

15. Gravi malattie cardiache o condizioni mediche, inclusi ma non limitati a:

    • Anamnesi di insufficienza cardiaca di classe III o IV secondo la New York Heart Association o disfunzione sistolica (frazione di eiezione ventricolare sinistra [LVEF]
    • Aritmie incontrollate ad alto rischio (p. es., tachicardia con una frequenza cardiaca >100/min a riposo).
    • Aritmia ventricolare significativa (tachicardia ventricolare) o blocco atrioventricolare (AV) di grado superiore (p. es., blocco AV, blocco AV di secondo grado di tipo 2 [Mobitz 2] o blocco AV di terzo grado).
    • Angina pectoris che richiede farmaci anti-anginosi.
    • Cardiopatia valvolare clinicamente significativa.
    • Evidenza di infarto transmurale su ECG.
    • Ipertensione scarsamente controllata (definita come sistolica >160 mm Hg o diastolica >100 mm Hg).
    • Fattori di rischio cardiaco non controllato clinicamente rilevanti, malattie polmonari clinicamente rilevanti o qualsiasi condizione medica clinicamente rilevante secondo l'opinione dello sperimentatore che può limitare la partecipazione a questo studio.
    • Grave dispnea a riposo a causa di complicanze di malignità avanzata o che richiedono ossigenoterapia supplementare.
16. Tutte le altre malattie significative (ad es. malattia infiammatoria intestinale), che, secondo l'opinione dello sperimentatore, potrebbero compromettere la capacità del partecipante di partecipare.
17. Qualsiasi condizione psichiatrica che vieterebbe la comprensione o la prestazione del consenso informato.
18. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica.
19. Incapace di fornire il consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nell'ICF e nel presente protocollo.