Studie van DF9001 bij patiënten met vergevorderde solide tumoren

Inclusiecriteria: Algemeen (geldt voor alle cohorten)

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ≥ 18 jaar.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 bij aanvang van de studie en een geschatte levensverwachting van ten minste 3 maanden.
4. Adequate hematologische functie.
5. Adequate leverfunctie.
6. Adequate nierfunctie.
7. Effectieve anticonceptie voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd door de richtlijnen van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) voor 1 "zeer effectieve" methode of 2 "effectieve" methoden.

Opnamecriteria: dosisescalatie (monotherapie en combinatie)

1. Histologisch of cytologisch bewezen lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren van epitheliale oorsprong met gedocumenteerde EGFR-expressie op tumorweefsel door IHC en die moeten zijn gevorderd met standaardbehandeling.
2. Bewijs van objectieve ziekte, maar deelname vereist geen meetbare laesie.

Opnamecriteria: veiligheid PK/PD-uitbreidingscohorten

1. Histologisch of cytologisch bewezen lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumor uit de volgende lijst, waarbij standaardtherapie heeft gefaald, waarvan is bevestigd dat het EGFR-expressie heeft via archiefmateriaal of vers biopsieweefsel voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek.

   i. NSCLC ii. HNSCC iii. VRK iv. Adenocarcinoom van de slokdarm v. Maagkanker vi. Niercelcarcinoom vii. Alvleesklierkanker

2. Ziekte moet meetbaar zijn met ten minste 1 eendimensionale meetbare laesie volgens RECIST 1.1.
3. In staat en bereid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te laten afnemen tijdens het screeningvenster en een biopsie tijdens de behandeling voor farmacodynamische analyse.

Opnamecriteria: Hoofd-hals plaveiselcelcarcinoom (HNSCC) uitbreidingscohorten

1. Histologisch of cytologisch gedocumenteerd recidiverend of gemetastaseerd HNSCC waarvan is bevestigd dat het EGFR-expressie heeft via archiefmateriaal of vers biopsieweefsel voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek. Primaire tumorlocaties zijn orofarynx, mondholte, hypofarynx of strottenhoofd. Deelnemers hebben mogelijk geen primaire tumorplaats van nasopharynx (elke histologie).
2. Deelnemers moeten radiografische ziekteprogressie hebben tijdens of na het ontvangen van zowel op platina gebaseerde chemotherapie als een anti-PD-(L)1-antilichaam, gelijktijdig of opeenvolgend toegediend.
3. Gedocumenteerde EGFR-expressie door IHC.
4. In staat en bereid om een ​​nieuwe tumorbiopsie te laten afnemen tijdens het screeningvenster en een biopsie tijdens de behandeling voor farmacodynamische analyse.

Inclusiecriteria: Colorectale kanker (CRC) uitbreidingscohorten

1. Histologisch of cytologisch gedocumenteerde recidiverende of gemetastaseerde colorectale kanker waarvan is bevestigd dat het EGFR-expressie heeft via archiefmateriaal of vers biopsieweefsel voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek.
2. Moet 1 regel van FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI of FOLFOXIRI hebben ontvangen met of zonder een biologisch agens. Voorafgaande behandeling met een anti-EGFR-antilichaam is vereist voor RAS-wildtype-deelnemers.
3. Van deelnemers kan niet bekend zijn dat de mismatchreparatie (MMR)/MSI hoog is.
4. Deelnemers mogen geen anti-PD-(L)1 hebben gekregen.
5. Deelnemers moeten radiografische ziekteprogressie vertonen terwijl of na behandeling voor hun gevorderde (terugkerende/inoperabele/gemetastaseerde) ziekte.
6. Aanwezigheid van ten minste 1 tumorlaesie toegankelijk voor biopsie. Een nieuwe tumorbiopsie moet worden verkregen en verzonden voor analyse naar het door de sponsor aangewezen laboratorium tijdens de screeningsperiode en tijdens de studiebehandeling in overeenstemming met de studielaboratoriumhandleiding.

Opnamecriteria: niet-kleincellige longkanker (NSCLC) uitbreidingscohorten

1. Histologisch bevestigde NSCLC die voldoet aan de stadiumcriteria voor stadium IIIB, stadium IV (volgens de 7e IASCLC-classificatie van NSCLC), of recidiverende ziekte waarvan is bevestigd dat het EGFR-expressie heeft via archiefmateriaal of vers biopsieweefsel voorafgaand aan inschrijving voor het onderzoek.
2. Patiënten moeten een recidiverende of progressieve ziekte hebben tijdens of na eerstelijns combinatietherapie met checkpointremmers en op platina gebaseerde chemotherapie. Ze mogen geen volgende therapielijnen hebben gehad.
3. Patiënten met stadium IIIB mogen niet in aanmerking komen voor lokale therapieën met curatieve intentie (bijv. radiotherapie of chirurgie).
4. Patiënten moeten anti-PD-(L)1-therapie hebben gekregen en er progressie van hebben gemaakt, inclusief patiënten met bruikbare genomische veranderingen.
5. De status van bruikbare mutaties (EGFR, ALK, ROS1, RET, enz.) moet bekend zijn (wanneer testen beschikbaar zijn volgens de zorgstandaard van het land/de regio); patiënten met bruikbare mutaties moeten standaard TKI's hebben gekregen en er progressie in hebben doorgemaakt, intolerant zijn geweest voor of geen kandidaat zijn voor standaard TKI's (zoals beschikbaar per land/regio).
6. Aanwezigheid van ten minste 1 tumorlaesie toegankelijk voor biopsie. Een nieuwe tumorbiopsie moet worden verkregen en verzonden voor analyse naar het door de sponsor aangewezen laboratorium tijdens de screeningsperiode en tijdens de studiebehandeling in overeenstemming met de studielaboratoriumhandleiding.

Uitsluitingscriteria:

1. Deelnemers mogen geen chemotherapie, radiotherapie (anders dan palliatieve botgerichte radiotherapie) of grote operatie hebben ondergaan, of een ander onderzoeksgeneesmiddel hebben gekregen binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (indien bekend), afhankelijk van wat het kortst is, vóór de start studiebehandeling.

2. Gelijktijdige behandeling tegen kanker (bijv. cytoreductieve therapie, radiotherapie [behalve palliatieve botgerichte radiotherapie], immuuntherapie of cytokinetherapie [behalve erytropoëtine]), grote operatie (exclusief voorafgaande diagnostische biopsie), gelijktijdige systemische therapie met steroïden of andere immunosuppressiva middelen, of gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (indien bekend), afhankelijk van wat het kortst is, vóór de start van de studiebehandeling. Kortdurende toediening van systemische steroïden (bijv. voor allergische reacties of de behandeling van irAE's) is toegestaan.

   Opmerking: deelnemers die bisfosfonaat of denosumab krijgen, komen in aanmerking, op voorwaarde dat de behandeling ten minste 14 dagen vóór de eerste dosis DF9001 is gestart.

3. Eerdere maligne ziekte anders dan de beoogde maligniteit die in deze studie moet worden onderzocht in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, laaggradige prostaatkanker (Gleason-score van ≤6) of cervicaal carcinoom bij situeren.
4. Levensverwachting van minder dan 3 maanden.

5. Deelnemers met hersenmetastasen worden uitgesloten, tenzij aan alle volgende criteria wordt voldaan:

   • Laesies van het centrale zenuwstelsel (CZS) zijn asymptomatisch, eerder behandeld en er is geen actieve therapie vereist (d.w.z. geen steroïden voor oedeem).
   • Beeldvorming toont de stabiliteit van de ziekte aan 28 dagen na de laatste behandeling voor CZS-metastasen.
6. Ontvangst van elke orgaantransplantatie, inclusief autologe of allogene stamceltransplantatie.
7. Significante acute of chronische infecties (waaronder een historische positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus [HIV], of actieve of latente hepatitis B of actieve hepatitis C getest tijdens het screeningvenster). Als HBsAg negatief is en het anti-hepatitis B-kernantilichaam positief is, moet de virale DNA-belasting van hepatitis B ondetecteerbaar zijn.
8. Reeds bestaande auto-immuunziekte (behalve deelnemers met vitiligo) die gedurende meer dan 28 dagen in de afgelopen 3 jaar behandeling met systemische immunosuppressiva nodig hebben, of klinisch relevante immunodeficiënties (bijv. dysgammaglobulinemie of congenitale immunodeficiënties). Deelnemers met een voorgeschiedenis van immuungerelateerde endocrinopathieën (bijv. hypothyreoïdie, type 1 diabetes mellitus [TIDM] en bijnierinsufficiëntie) die stabiel zijn op hormoonvervangingstherapie, kunnen in aanmerking komen voor deze studie.

9. Deelnemers met een bekende medische geschiedenis waardoor ze risico lopen op bekende toxiciteiten van EGFR-blokkering.

   • Geschiedenis van of aanhoudende keratitis, ulceratieve keratitis of perforatie van het hoornvlies,
   • Geschiedenis van cardiopulmonale arrestatie, tenzij dit werd veroorzaakt door een acute, reversibele etiologie die niet langer aanwezig is.
   • Geschiedenis van of aanhoudende longfibrose of interstitiële longziekte.
10. Bekende ernstige overgevoeligheidsreacties op monoklonale antilichamen (≥Graad 3 van de NCI-CTCAE v5.0), een voorgeschiedenis van anafylaxie of ongecontroleerd astma (dwz 3 of meer kenmerken van gedeeltelijk onder controle gebracht astma).
11. Aanhoudende toxiciteit gerelateerd aan eerdere therapie >Graad 1 NCI-CTCAE v5.0; alopecia ≤graad 2, endocrinopathieën ≤graad 2 en sensorische neuropathie ≤graad 2 zijn echter acceptabel.

12. Deelnemers die een anti-PD-(L)1 als eerdere therapielijn hebben gekregen, komen in aanmerking voor de studie, tenzij ze het volgende hebben ervaren:

    • a Graad 3 of 4 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit tijdens en toegeschreven aan behandeling met het anti-PD-(L)1.
    • a Graad 2 geneesmiddelgerelateerde toxiciteit die de longen of het zenuwstelsel aantast, veroorzaakt door de toediening van het anti-PD-(L)1.
13. Zwangerschap of borstvoeding bij vrouwen tijdens het onderzoek.
14. Bekend alcohol- of drugsmisbruik.

15. Ernstige hartziekte of medische aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

    • Geschiedenis van New York Heart Association klasse III of IV hartfalen of systolische disfunctie (linkerventrikelejectiefractie [LVEF]
    • Ongecontroleerde aritmieën met hoog risico (bijv. tachycardie met een hartslag > 100/min in rust).
    • Significante ventriculaire aritmie (ventriculaire tachycardie) of hogere graad atrioventriculair (AV) blok (bijv. AV-blok, tweedegraads AV-blok type 2 [Mobitz 2] of derdegraads AV-blok).
    • Angina pectoris waarvoor anti-angineuze medicatie nodig is.
    • Klinisch significante hartklepaandoening.
    • Bewijs van transmuraal infarct op ECG's.
    • Slecht gecontroleerde hypertensie (gedefinieerd als systolisch >160 mm Hg of diastolisch >100 mm Hg).
    • Klinisch relevante ongecontroleerde cardiale risicofactoren, klinisch relevante longziekte of een klinisch relevante medische aandoening naar de mening van de onderzoeker die deelname aan dit onderzoek kan beperken.
    • Ernstige kortademigheid in rust als gevolg van complicaties van gevorderde maligniteit of aanvullende zuurstoftherapie vereist.
16. Alle andere significante ziekten (bijv. inflammatoire darmziekte), die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de deelnemer om deel te nemen kunnen verminderen.
17. Elke psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming verbiedt.
18. Wettelijke onbekwaamheid of beperkte handelingsbekwaamheid.
19. Niet in staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in de ICF en in dit protocol.