Studie av DF9001 hos pasienter med avanserte solide svulster

Inkluderingskriterier: Generelt (gjelder alle årskull)

1. Signert skriftlig informert samtykke.
2. Mannlige eller kvinnelige pasienter i alderen ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1 ved studiestart og en estimert forventet levetid på minst 3 måneder.
4. Tilstrekkelig hematologisk funksjon.
5. Tilstrekkelig leverfunksjon.
6. Tilstrekkelig nyrefunksjon.
7. Effektiv prevensjon for kvinner i fruktbar alder (WOCBP) som definert av Verdens helseorganisasjons (WHO) retningslinjer for 1 "svært effektiv" metode eller 2 "effektive" metoder.

Inklusjonskriterier: Doseeskalering (monoterapi og kombinasjon)

1. Histologisk eller cytologisk påvist lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster av epitelial opprinnelse med dokumentert EGFR-ekspresjon på tumorvev av IHC og må ha utviklet seg med standardbehandling.
2. Bevis på objektiv sykdom, men deltakelse krever ikke en målbar lesjon.

Inklusjonskriterier: Sikkerhet PK/PD utvidelseskohorter

1. Histologisk eller cytologisk bevist lokalt avansert eller metastatisk solid svulst fra følgende liste, der standardbehandling har mislyktes, som har blitt bekreftet å ha EGFR-ekspresjon via arkiv- eller friskt biopsivev før studieregistrering.

   Jeg. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Esophageal adenokarsinom v. Magekreft vi. Nyrecellekarsinom vii. Bukspyttkjertelkreft

2. Sykdommen må være målbar med minst 1 endimensjonal målbar lesjon ved RECIST 1.1.
3. Evne og villig til å ta en fersk tumorbiopsi under screeningvinduet og en biopsi under behandling for farmakodynamisk analyse.

Inklusjonskriterier: hode- og nakkeplateepitelkarsinom (HNSCC) ekspansjonskohorter

1. Histologisk eller cytologisk dokumentert residiverende eller metastatisk HNSCC som har blitt bekreftet å ha EGFR-ekspresjon via arkiv- eller friskt biopsivev før studieregistrering. Primære tumorplasseringer inkluderer orofarynx, munnhule, hypopharynx eller larynx. Deltakerne har kanskje ikke et primært svulststed i nasofarynx (enhver histologi).
2. Deltakerne må ha radiografisk sykdomsprogresjon mens de er på eller etter å ha mottatt både platinabasert kjemoterapi og et anti-PD-(L)1-antistoff, administrert enten samtidig eller sekvensielt.
3. Dokumentert EGFR-uttrykk av IHC.
4. Evne og villig til å ta en fersk tumorbiopsi under screeningvinduet og en biopsi under behandling for farmakodynamisk analyse.

Inklusjonskriterier: Ekspansjonskohorter for kolorektal kreft (CRC).

1. Histologisk eller cytologisk dokumentert residiverende eller metastatisk kolorektal kreft som har blitt bekreftet å ha EGFR-ekspresjon via arkiv- eller friskt biopsivev før studieregistrering.
2. Må ha mottatt 1 linje med enten FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI eller FOLFOXIRI med eller uten biologisk middel. Forutgående behandling med et anti-EGFR-antistoff er nødvendig for deltakere av villtype RAS.
3. Deltakere kan ikke være kjent mismatch repair (MMR)/MSI high.
4. Deltakere skal ikke ha mottatt anti-PD-(L)1.
5. Deltakerne må ha radiografisk sykdomsprogresjon mens eller etter behandling for sin avanserte (residiverende/ikke-opererbare/metastatiske) sykdom.
6. Tilstedeværelse av minst 1 tumorlesjon tilgjengelig for biopsi. En fersk tumorbiopsi må innhentes og sendes for analyse ved det sponsorutpekte laboratoriet under screeningsvinduet og under studiebehandling i henhold til studielaboratoriemanualen.

Inklusjonskriterier: Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) ekspansjonskohorter

1. Histologisk bekreftet NSCLC som oppfyller stadiumkriteriene for stadium IIIB, stadium IV (i henhold til den 7. IASCLC-klassifiseringen av NSCLC), eller tilbakevendende sykdom som har blitt bekreftet å ha EGFR-ekspresjon via arkiv- eller friskt biopsivev før studieregistrering.
2. Pasienter må ha tilbakevendende eller progressiv sykdom under eller etter førstelinjekombinasjonsbehandling med sjekkpunkthemmere og platinabasert kjemoterapi. De skal ikke ha mottatt noen påfølgende behandlingslinjer.
3. Pasienter med stadium IIIB må ikke være kvalifisert for lokal behandling med kurativ hensikt (f.eks. strålebehandling eller kirurgi).
4. Pasienter må ha mottatt og utviklet seg på eller etter anti-PD-(L)1-behandling, inkludert de med handlingsbare genomiske endringer.
5. Status for handlingsbare mutasjoner (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) må være kjent (når testing er tilgjengelig i henhold til land/regions standard for omsorgspraksis); Pasienter med handlingsbare mutasjoner må ha mottatt og gått videre, ha vært intolerante overfor, eller ikke være en kandidat for standard TKI-er (som tilgjengelig i henhold til land/regions standard for omsorgspraksis).
6. Tilstedeværelse av minst 1 tumorlesjon tilgjengelig for biopsi. En fersk tumorbiopsi må innhentes og sendes for analyse ved det sponsorutpekte laboratoriet under screeningsvinduet og under studiebehandling i henhold til studielaboratoriemanualen.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltakerne må ikke ha hatt kjemoterapi, strålebehandling (annet enn palliativ bein-rettet strålebehandling), eller større kirurgi, eller mottatt et annet undersøkelsesmiddel innen 28 dager eller 5-halveringstider av legemidlet (hvis kjent), avhengig av hva som er kortest, før studiestart behandling.

2. Samtidig kreftbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [unntatt for palliativ beinrettet strålebehandling], immunterapi eller cytokinterapi [unntatt erytropoietin]), større kirurgi (unntatt tidligere diagnostisk biopsi), samtidig systemisk terapi med steroider eller andre immundempende midler midler, eller bruk av et hvilket som helst undersøkelseslegemiddel innen 28 dager eller 5 halveringstider av stoffet (hvis kjent), avhengig av hva som er kortest, før studiebehandlingen starter. Kortvarig administrering av systemiske steroider (f.eks. for allergiske reaksjoner eller behandling av irAE) er tillatt.

   Merk: Deltakere som får bisfosfonat eller denosumab er kvalifisert, forutsatt at behandlingen ble startet minst 14 dager før den første dosen av DF9001.

3. Tidligere ondartet sykdom enn målmaligniteten som skal undersøkes i denne studien i løpet av de siste 3 årene, med unntak av basal- eller plateepitelkarsinom i huden, lavgradig prostatakreft (Gleason-score på ≤6) eller livmorhalskreft i situ.
4. Forventet levealder på mindre enn 3 måneder.

5. Deltakere med hjernemetastaser er ekskludert, med mindre alle følgende kriterier er oppfylt:

   • Lesjoner i sentralnervesystemet (CNS) er asymptomatiske, tidligere behandlet og ingen aktiv terapi er nødvendig (dvs. ingen steroider for ødem).
   • Bildediagnostikk viser stabilitet av sykdommen 28 dager fra siste behandling for CNS-metastaser.
6. Mottak av enhver organtransplantasjon, inkludert autolog eller allogen stamcelletransplantasjon.
7. Betydelige akutte eller kroniske infeksjoner (inkludert historisk positiv test for humant immunsviktvirus [HIV], eller aktiv eller latent hepatitt B eller aktiv hepatitt C testet under screeningsvinduet). Hvis HBsAg er negativt og anti-hepatitt B-kjerneantistoffet er positivt, må hepatitt B-viral DNA-belastning være upåviselig.
8. Eksisterende autoimmun sykdom (bortsett fra deltakere med vitiligo) som trenger behandling med systemiske immunsuppressive midler i mer enn 28 dager i løpet av de siste 3 årene, eller klinisk relevante immunsvikt (f.eks. dysgammaglobulinemi eller medfødt immunsvikt). Deltakere med en historie med immunrelaterte endokrinopatier (f. hypotyreose, type 1 diabetes mellitus [TIDM] og binyrebarksvikt) som er stabile på hormonerstatningsterapi kan være kvalifisert for denne studien.

9. Deltakere med en kjent sykehistorie som kan sette dem i fare for kjente toksisiteter av EGFR-blokkering.

   • Anamnese med eller pågående keratitt, ulcerøs keratitt eller perforering av hornhinnen,
   • Anamnese med hjerte- og lungestans med mindre dette var forårsaket av en akutt, reversibel etiologi som ikke lenger er til stede.
   • Anamnese med eller pågående lungefibrose eller interstitiell lungesykdom.
10. Kjente alvorlige overfølsomhetsreaksjoner mot monoklonale antistoffer (≥grad 3 av NCI-CTCAE v5.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrollert astma (dvs. 3 eller flere trekk ved delvis kontrollert astma).
11. Vedvarende toksisitet relatert til tidligere behandling >Grad 1 NCI-CTCAE v5.0; alopecia ≤grad 2, endokrinopatier ≤grad 2 og sensorisk nevropati ≤grad 2 er imidlertid akseptable.

12. Deltakere som har mottatt en anti-PD-(L)1 som en tidligere behandlingslinje er kvalifisert for studien, med mindre de har opplevd enten:

    • en grad 3 eller 4 legemiddelrelatert toksisitet under og tilskrevet behandling med anti-PD-(L)1.
    • en grad 2 legemiddelrelatert toksisitet som påvirket enten lungene eller nervesystemet, forårsaket av administrering av anti-PD-(L)1.
13. Graviditet eller amming hos kvinner under studien.
14. Kjent alkohol- eller narkotikamisbruk.

15. Alvorlig hjertesykdom eller medisinske tilstander, inkludert, men ikke begrenset til:

    • Historie om New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt eller systolisk dysfunksjon (venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon [LVEF]
    • Høyrisiko ukontrollerte arytmier (f.eks. takykardi med hjertefrekvens >100/min i hvile).
    • Signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller høyere grad av atrioventrikulær (AV) blokk (f.eks. AV-blokk, andregrads AV-blokk Type 2 [Mobitz 2] eller tredjegrads AV-blokk).
    • Angina pectoris som krever medisin mot angina.
    • Klinisk signifikant hjerteklaffsykdom.
    • Bevis for transmuralt infarkt på EKG.
    • Dårlig kontrollert hypertensjon (definert som systolisk >160 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg).
    • Klinisk relevante ukontrollerte kardiale risikofaktorer, klinisk relevant lungesykdom eller enhver klinisk relevant medisinsk tilstand etter etterforskerens oppfatning som kan begrense deltakelsen i denne studien.
    • Alvorlig dyspné i hvile på grunn av komplikasjoner av avansert malignitet eller som krever supplerende oksygenbehandling.
16. Alle andre betydelige sykdommer (f.eks. inflammatorisk tarmsykdom), som etter etterforskerens mening kan svekke deltakerens evne til å delta.
17. Enhver psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
18. Juridisk inhabilitet eller begrenset rettslig handleevne.
19. Ute av stand til å gi signert informert samtykke, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i ICF og i denne protokollen.