Studie von DF9001 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien: Allgemein (gilt für alle Kohorten)

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren.
3. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1 bei Studieneintritt und eine geschätzte Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
4. Angemessene hämatologische Funktion.
5. Ausreichende Leberfunktion.
6. Ausreichende Nierenfunktion.
7. Wirksame Verhütung für Patientinnen im gebärfähigen Alter (WOCBP), wie in den Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für 1 „hochwirksame“ Methode oder 2 „wirksame“ Methoden definiert.

Einschlusskriterien: Dosissteigerung (Monotherapie und Kombination)

1. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor epithelialen Ursprungs mit dokumentierter EGFR-Expression auf Tumorgewebe durch IHC und muss unter Standardbehandlungstherapie fortgeschritten sein.
2. Nachweis einer objektiven Erkrankung, aber die Teilnahme erfordert keine messbare Läsion.

Einschlusskriterien: Sicherheits-PK/PD-Erweiterungskohorten

1. Histologisch oder zytologisch nachgewiesener lokal fortgeschrittener oder metastasierter solider Tumor aus der folgenden Liste, bei dem die Standardtherapie versagt hat und der vor der Aufnahme in die Studie durch archiviertes oder frisches Biopsiegewebe bestätigt wurde, dass er eine EGFR-Expression aufweist.

   ich. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Ösophagus-Adenokarzinom v. Magenkrebs vi. Nierenzellkarzinom vii. Bauchspeicheldrüsenkrebs

2. Die Krankheit muss mit mindestens 1 eindimensionalen messbaren Läsion nach RECIST 1.1 messbar sein.
3. In der Lage und bereit, eine frische Tumorbiopsie während des Screening-Fensters und eine Biopsie während der Behandlung für die pharmakodynamische Analyse zu erhalten.

Einschlusskriterien: Expansionskohorten für Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich (HNSCC).

1. Histologisch oder zytologisch dokumentiertes rezidiviertes oder metastasiertes HNSCC, bei dem vor der Aufnahme in die Studie eine EGFR-Expression durch archiviertes oder frisches Biopsiegewebe bestätigt wurde. Primäre Tumorlokalisationen umfassen Oropharynx, Mundhöhle, Hypopharynx oder Larynx. Die Teilnehmer dürfen keine primäre Tumorstelle des Nasopharynx haben (beliebige Histologie).
2. Die Teilnehmer müssen eine radiologische Krankheitsprogression aufweisen, während oder nachdem sie sowohl eine platinbasierte Chemotherapie als auch einen Anti-PD-(L)1-Antikörper erhalten haben, die entweder gleichzeitig oder nacheinander verabreicht wurden.
3. Dokumentierter EGFR-Ausdruck durch IHC.
4. In der Lage und bereit, eine frische Tumorbiopsie während des Screening-Fensters und eine Biopsie während der Behandlung für die pharmakodynamische Analyse zu erhalten.

Einschlusskriterien: Erweiterungskohorten für Darmkrebs (CRC).

1. Histologisch oder zytologisch dokumentierter rezidivierter oder metastasierter kolorektaler Krebs, bei dem vor der Aufnahme in die Studie eine EGFR-Expression durch archiviertes oder frisches Biopsiegewebe bestätigt wurde.
2. Muss 1 Linie von entweder FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI oder FOLFOXIRI mit oder ohne biologischen Wirkstoff erhalten haben. Für RAS-Wildtyp-Teilnehmer ist eine vorherige Behandlung mit einem Anti-EGFR-Antikörper erforderlich.
3. Die Teilnehmer können nicht bekannt sein, dass Mismatch Repair (MMR)/MSI hoch sind.
4. Die Teilnehmer dürfen kein Anti-PD-(L)1 erhalten haben.
5. Die Teilnehmer müssen während oder nach der Behandlung ihrer fortgeschrittenen (wiederkehrenden/nicht resezierbaren/metastasierenden) Erkrankung eine radiologische Krankheitsprogression aufweisen.
6. Vorhandensein von mindestens 1 für eine Biopsie zugänglichen Tumorläsion. Während des Screening-Fensters und während der Studienbehandlung muss gemäß dem Laborhandbuch der Studie eine frische Tumorbiopsie entnommen und zur Analyse in das vom Sponsor benannte Labor versandt werden.

Einschlusskriterien: Expansionskohorten für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC).

1. Histologisch bestätigtes NSCLC, das die Stadienkriterien für Stadium IIIB, Stadium IV (gemäß der 7. IASCLC-Klassifikation von NSCLC) erfüllt, oder rezidivierende Erkrankung, bei der vor der Aufnahme in die Studie durch archiviertes oder frisches Biopsiegewebe eine EGFR-Expression bestätigt wurde.
2. Die Patienten müssen während oder nach einer Erstlinien-Kombinationstherapie mit Checkpoint-Inhibitoren und platinbasierter Chemotherapie eine rezidivierende oder fortschreitende Erkrankung haben. Sie dürfen keine nachfolgenden Therapielinien erhalten haben.
3. Patienten mit Stadium IIIB dürfen für lokale Therapien mit kurativer Absicht (z. B. Strahlentherapie oder Operation) nicht in Frage kommen.
4. Die Patienten müssen während oder nach einer Anti-PD-(L)1-Therapie eine Therapie erhalten haben und Fortschritte gemacht haben, einschließlich derjenigen mit umsetzbaren genomischen Veränderungen.
5. Der Status für umsetzbare Mutationen (EGFR, ALK, ROS1, RET usw.) muss bekannt sein (wenn Tests gemäß den Behandlungsstandards des Landes/der Region verfügbar sind); Patienten mit umsetzbaren Mutationen müssen Standard-TKIs erhalten haben und fortschreiten lassen, intolerant gewesen sein oder kein Kandidat für Standard-TKI sein (wie je nach Landes-/Regionsstandard der Versorgungspraxis verfügbar).
6. Vorhandensein von mindestens 1 für eine Biopsie zugänglichen Tumorläsion. Während des Screening-Fensters und während der Studienbehandlung muss gemäß dem Laborhandbuch der Studie eine frische Tumorbiopsie entnommen und zur Analyse in das vom Sponsor benannte Labor versandt werden.

Ausschlusskriterien:

1. Die Teilnehmer dürfen innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (falls bekannt), je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, keine Chemotherapie, Strahlentherapie (außer palliativer knochengerichteter Strahlentherapie) oder größere Operation erhalten haben oder ein anderes Prüfpräparat erhalten haben Beginn der Studienbehandlung.

2. Gleichzeitige Krebsbehandlung (z. B. zytoreduktive Therapie, Strahlentherapie [außer palliative knochengerichtete Strahlentherapie], Immuntherapie oder Zytokintherapie [außer Erythropoietin]), größere Operation (außer vorheriger diagnostischer Biopsie), gleichzeitige systemische Therapie mit Steroiden oder anderen Immunsuppressiva Wirkstoffe oder Verwendung eines Prüfmedikaments innerhalb von 28 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Medikaments (falls bekannt), je nachdem, was kürzer ist, vor Beginn der Studienbehandlung. Die kurzfristige Verabreichung von systemischen Steroiden (z. B. bei allergischen Reaktionen oder zur Behandlung von irAEs) ist erlaubt.

   Hinweis: Teilnehmer, die Bisphosphonat oder Denosumab erhalten, sind teilnahmeberechtigt, sofern die Behandlung mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von DF9001 begonnen wurde.

3. Frühere maligne Erkrankung außer der in dieser Studie zu untersuchenden bösartigen Zielerkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von Basal- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, niedriggradigem Prostatakrebs (Gleason-Score von ≤6) oder Zervixkarzinom in situ.
4. Lebenserwartung von weniger als 3 Monaten.

5. Teilnehmer mit Hirnmetastasen sind ausgeschlossen, es sei denn, alle der folgenden Kriterien sind erfüllt:

   • Läsionen des Zentralnervensystems (ZNS) sind asymptomatisch, wurden zuvor behandelt und es ist keine aktive Therapie erforderlich (d. h. keine Steroide für Ödeme).
   • Die Bildgebung zeigt die Stabilität der Erkrankung 28 Tage nach der letzten Behandlung von ZNS-Metastasen.
6. Erhalt einer Organtransplantation, einschließlich autologer oder allogener Stammzelltransplantation.
7. Signifikante akute oder chronische Infektionen (einschließlich historischer positiver Test auf das humane Immundefizienzvirus [HIV] oder aktive oder latente Hepatitis B oder aktive Hepatitis C, die während des Screening-Fensters getestet wurden). Wenn HBsAg negativ und der Anti-Hepatitis-B-Core-Antikörper positiv ist, muss die Hepatitis-B-Virus-DNA-Last nicht nachweisbar sein.
8. Vorbestehende Autoimmunerkrankung (außer bei Teilnehmern mit Vitiligo), die eine Behandlung mit systemischen Immunsuppressiva für mehr als 28 Tage innerhalb der letzten 3 Jahre erfordert, oder klinisch relevante Immundefekte (z. B. Dysgammaglobulinämie oder angeborene Immundefekte). Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von immunvermittelten Endokrinopathien (z. Hypothyreose, Diabetes mellitus Typ 1 [TIDM] und Nebenniereninsuffizienz), die unter einer Hormonersatztherapie stabil sind, können für diese Studie in Frage kommen.

9. Teilnehmer mit einer bekannten Krankengeschichte, die sie einem Risiko bekannter Toxizitäten einer EGFR-Blockierung aussetzen kann.

   • Vorgeschichte oder anhaltende Keratitis, ulzerative Keratitis oder Hornhautperforation,
   • Herz-Lungen-Stillstand in der Vorgeschichte, es sei denn, dieser wurde durch eine akute, reversible Ätiologie verursacht, die nicht mehr vorhanden ist.
   • Vorgeschichte oder anhaltende Lungenfibrose oder interstitielle Lungenerkrankung.
10. Bekannte schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf monoklonale Antikörper (≥ Grad 3 des NCI-CTCAE v5.0), Anaphylaxie in der Vorgeschichte oder unkontrolliertes Asthma (d. h. 3 oder mehr Merkmale von teilweise kontrolliertem Asthma).
11. Anhaltende Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie >Grad 1 NCI-CTCAE v5.0; Alopezie ≤Grad 2, Endokrinopathien ≤Grad 2 und sensorische Neuropathie ≤Grad 2 sind jedoch akzeptabel.

12. Teilnehmer, die ein Anti-PD-(L)1 als vorherige Therapielinie erhalten haben, sind für die Studie geeignet, es sei denn, sie hatten eine der folgenden Erfahrungen:

    • a arzneimittelbedingte Toxizität Grad 3 oder 4 während und zurückzuführen auf die Behandlung mit dem Anti-PD-(L)1.
    • a arzneimittelbedingte Toxizität Grad 2, die entweder die Lunge oder das Nervensystem betraf, verursacht durch die Verabreichung des Anti-PD-(L)1.
13. Schwangerschaft oder Stillzeit bei Frauen während der Studie.
14. Bekannter Alkohol- oder Drogenmissbrauch.

15. Schwere Herzerkrankungen oder Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Vorgeschichte einer Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder einer systolischen Dysfunktion (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF]
    • Unkontrollierte Arrhythmien mit hohem Risiko (z. B. Tachykardie mit einer Herzfrequenz > 100/min in Ruhe).
    • Signifikante ventrikuläre Arrhythmie (ventrikuläre Tachykardie) oder höhergradiger atrioventrikulärer (AV) Block (z. B. AV-Block, AV-Block zweiten Grades Typ 2 [Mobitz 2] oder AV-Block dritten Grades).
    • Angina pectoris, die eine antianginöse Medikation erfordert.
    • Klinisch signifikante Herzklappenerkrankung.
    • Nachweis eines transmuralen Infarkts im EKG.
    • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (definiert als systolisch >160 mmHg oder diastolisch >100 mmHg).
    • Klinisch relevante unkontrollierte kardiale Risikofaktoren, klinisch relevante Lungenerkrankung oder jegliche klinisch relevante Erkrankung nach Meinung des Prüfarztes, die die Teilnahme an dieser Studie einschränken könnte.
    • Schwere Dyspnoe in Ruhe aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen Malignität oder der Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstofftherapie.
16. Alle anderen signifikanten Krankheiten (z. B. entzündliche Darmerkrankungen), die nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahmefähigkeit des Teilnehmers beeinträchtigen könnten.
17. Jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Abgabe einer Einverständniserklärung verbieten würde.
18. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit.
19. Unfähig, eine unterzeichnete Einverständniserklärung abzugeben, was die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die in der ICF und in diesem Protokoll aufgeführt sind.