Badanie DF9001 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria włączenia: ogólne (dotyczy wszystkich kohort)

1. Podpisana pisemna świadoma zgoda.
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat.
3. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) w chwili rozpoczęcia badania wynosił 0 lub 1, a przewidywana długość życia wynosiła co najmniej 3 miesiące.
4. Odpowiednia funkcja hematologiczna.
5. Odpowiednia czynność wątroby.
6. Odpowiednia czynność nerek.
7. Skuteczna antykoncepcja dla pacjentek w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z wytycznymi Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dotyczącymi 1 „wysoce skutecznej” metody lub 2 „skutecznych” metod.

Kryteria włączenia: Eskalacja dawki (monoterapia i leczenie skojarzone)

1. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie miejscowo zaawansowane lub przerzutowe guzy lite pochodzenia nabłonkowego z udokumentowaną ekspresją EGFR na tkance nowotworowej za pomocą IHC i muszą mieć progresję w ramach standardowej terapii.
2. Dowód obiektywnej choroby, ale uczestnictwo nie wymaga mierzalnej zmiany.

Kryteria włączenia: Rozszerzone kohorty bezpieczeństwa PK/PD

1. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony lokalnie zaawansowany lub przerzutowy guz lity z poniższej listy, w przypadku którego standardowa terapia zawiodła, u którego potwierdzono ekspresję EGFR poprzez archiwalną lub świeżą biopsję tkanki przed włączeniem do badania.

   ja. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Gruczolakorak przełyku v. Rak żołądka vi. Rak nerkowokomórkowy vii. Rak trzustki

2. Choroba musi być mierzalna z co najmniej 1 jednowymiarową mierzalną zmianą według RECIST 1.1.
3. Zdolny i chętny do wykonania świeżej biopsji guza podczas okna przesiewowego oraz biopsji podczas leczenia do analizy farmakodynamicznej.

Kryteria włączenia: Kohorty ekspansji raka płaskonabłonkowego głowy i szyi (HNSCC)

1. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany nawrotowy lub przerzutowy HNSCC, u którego potwierdzono ekspresję EGFR w archiwalnej lub świeżej biopsji tkanki przed włączeniem do badania. Pierwotne lokalizacje guza obejmują jamę ustną, jamę ustną, gardło dolne lub krtań. Uczestnicy nie mogą mieć ogniska pierwotnego guza w nosogardzieli (jakakolwiek histologia).
2. Uczestnicy muszą mieć radiograficzną progresję choroby w trakcie lub po otrzymaniu zarówno chemioterapii opartej na platynie, jak i przeciwciała anty-PD-(L)1, podawanych jednocześnie lub sekwencyjnie.
3. Udokumentowana ekspresja EGFR przez IHC.
4. Zdolny i chętny do wykonania świeżej biopsji guza podczas okna przesiewowego oraz biopsji podczas leczenia do analizy farmakodynamicznej.

Kryteria włączenia: Rozszerzone kohorty raka jelita grubego (CRC).

1. Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany nawrót lub przerzuty raka jelita grubego, u którego potwierdzono ekspresję EGFR w archiwalnej lub świeżej biopsji tkanki przed włączeniem do badania.
2. Musi otrzymać 1 linię FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI lub FOLFOXIRI z czynnikiem biologicznym lub bez niego. U uczestników z RAS typu dzikiego wymagane jest wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-EGFR.
3. Uczestnicy nie mogą być znani z naprawy niedopasowania (MMR)/MSI high.
4. Uczestnicy nie mogą otrzymać anty-PD-(L)1.
5. Uczestnicy muszą mieć radiograficzną progresję choroby w trakcie lub po leczeniu zaawansowanej (nawracającej/nieoperacyjnej/przerzutowej) choroby.
6. Obecność co najmniej 1 zmiany guza dostępnej do biopsji. Świeża biopsja guza musi zostać pobrana i wysłana do analizy w laboratorium wyznaczonym przez sponsora w oknie przesiewowym i podczas leczenia w ramach badania zgodnie z podręcznikiem dotyczącym laboratorium badawczego.

Kryteria włączenia: Kohorty ekspansji niedrobnokomórkowego raka płuca (NSCLC).

1. Histologicznie potwierdzony NSCLC spełniający kryteria stopnia zaawansowania dla stadium IIIB, stadium IV (zgodnie z 7. klasyfikacją NSCLC IASCLC) lub nawracającej choroby, u której potwierdzono ekspresję EGFR na podstawie archiwalnej lub świeżej biopsji tkanki przed włączeniem do badania.
2. Pacjenci muszą mieć nawracającą lub postępującą chorobę podczas lub po terapii skojarzonej pierwszego rzutu z inhibitorami punktów kontrolnych i chemioterapią opartą na platynie. Nie mogli otrzymać żadnych kolejnych linii terapii.
3. Pacjenci w stadium IIIB nie mogą kwalifikować się do miejscowej terapii z zamiarem wyleczenia (np. radioterapii lub zabiegu chirurgicznego).
4. Pacjenci musieli otrzymywać i wykazywać progresję w trakcie lub po terapii anty-PD-(L)1, w tym u pacjentów z możliwymi do zastosowania zmianami genomowymi.
5. Status mutacji dających się zastosować (EGFR, ALK, ROS1, RET itp.) musi być znany (jeśli testy są dostępne zgodnie ze standardowymi praktykami opieki w danym kraju/regionie); pacjenci z możliwymi do zastosowania mutacjami musieli otrzymać i wykazywać progresję, nie tolerować lub nie być kandydatami do standardowych TKI (zgodnie z dostępnymi standardami opieki w danym kraju/regionie).
6. Obecność co najmniej 1 zmiany guza dostępnej do biopsji. Świeża biopsja guza musi zostać pobrana i wysłana do analizy w laboratorium wyznaczonym przez sponsora w oknie przesiewowym i podczas leczenia w ramach badania zgodnie z podręcznikiem dotyczącym laboratorium badawczego.

Kryteria wyłączenia:

1. Uczestnicy nie mogą przechodzić chemioterapii, radioterapii (innej niż paliatywna radioterapia kierowana do kości) ani poważnego zabiegu chirurgicznego ani otrzymywać innego leku badanego w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku (jeśli jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęcie leczenia w ramach badania.

2. Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe (np. terapia cytoredukcyjna, radioterapia [z wyjątkiem paliatywnej radioterapii skierowanej na kości], terapia immunologiczna lub terapia cytokinowa [z wyjątkiem erytropoetyny]), duży zabieg chirurgiczny (z wyłączeniem wcześniejszej biopsji diagnostycznej), równoczesna terapia ogólnoustrojowa sterydami lub innymi lekami immunosupresyjnymi lub stosowanie jakiegokolwiek badanego leku w ciągu 28 dni lub 5 okresów półtrwania leku (jeśli jest znany), w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Dozwolone jest krótkotrwałe podawanie ogólnoustrojowych steroidów (np. w przypadku reakcji alergicznych lub leczenia irAE).

   Uwaga: Kwalifikują się uczestnicy otrzymujący bisfosfonian lub denosumab, pod warunkiem, że leczenie rozpoczęto co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką DF9001.

3. Przebyta choroba nowotworowa inna niż docelowy nowotwór złośliwy, który ma być badany w tym badaniu, w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, raka gruczołu krokowego o niskim stopniu złośliwości (≤6 punktów w skali Gleasona) lub raka szyjki macicy w miejsce.
4. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.

5. Uczestnicy z przerzutami do mózgu są wykluczeni, chyba że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

   • Zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) są bezobjawowe, wcześniej leczone i nie jest wymagana aktywna terapia (tzn. brak sterydów w przypadku obrzęku).
   • Obrazowanie wykazuje stabilność choroby po 28 dniach od ostatniego leczenia przerzutów do OUN.
6. Otrzymanie jakiegokolwiek przeszczepu narządu, w tym autologicznego lub allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych.
7. Znaczące ostre lub przewlekłe infekcje (w tym pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności [HIV] lub aktywne lub utajone wirusowe zapalenie wątroby typu B lub aktywne zapalenie wątroby typu C testowane w oknie przesiewowym). Jeśli HBsAg jest ujemny, a przeciwciało rdzeniowe przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu B jest dodatnie, obciążenie DNA wirusa zapalenia wątroby typu B musi być niewykrywalne.
8. Istniejąca wcześniej choroba autoimmunologiczna (z wyjątkiem uczestników z bielactwem) wymagająca leczenia ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi przez ponad 28 dni w ciągu ostatnich 3 lat lub klinicznie istotne niedobory odporności (np. dysgammaglobulinemia lub wrodzone niedobory odporności). Uczestnicy z historią endokrynopatii o podłożu immunologicznym (np. niedoczynność tarczycy, cukrzyca typu 1 [TIDM] i niewydolność kory nadnerczy), które są stabilne po hormonalnej terapii zastępczej, mogą kwalifikować się do tego badania.

9. Uczestnicy ze znaną historią medyczną, która może narazić ich na ryzyko znanej toksyczności blokady EGFR.

   • Historia lub trwające zapalenie rogówki, wrzodziejące zapalenie rogówki lub perforacja rogówki,
   • Historia zatrzymania krążenia, chyba że było to spowodowane ostrą, odwracalną etiologią, która już nie występuje.
   • Historia lub trwające zwłóknienie płuc lub śródmiąższowa choroba płuc.
10. Znane ciężkie reakcje nadwrażliwości na przeciwciała monoklonalne (stopień ≥ 3 według NCI-CTCAE v5.0), anafilaksja w wywiadzie lub niekontrolowana astma (tj. 3 lub więcej cech astmy częściowo kontrolowanej).
11. Utrzymująca się toksyczność związana z wcześniejszą terapią >stopień 1 NCI-CTCAE v5.0; jednakże łysienie ≤stopień 2, endokrynopatie ≤stopień 2 i neuropatia czuciowa ≤stopień 2 są dopuszczalne.

12. Do badania kwalifikują się uczestnicy, którzy otrzymali anty-PD-(L)1 jako poprzednią linię leczenia, chyba że doświadczyli:

    • toksyczność stopnia 3 lub 4 związana z lekiem podczas i przypisywana leczeniu anty-PD-(L)1.
    • toksyczność związana z lekiem stopnia 2, która miała wpływ na płuca lub układ nerwowy, spowodowana podaniem anty-PD-(L)1.
13. Ciąża lub laktacja u samic w trakcie badania.
14. Znane nadużywanie alkoholu lub narkotyków.

15. Poważna choroba serca lub schorzenia, w tym między innymi:

    • Niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub dysfunkcja skurczowa (frakcja wyrzutowa lewej komory [LVEF])
    • Niekontrolowane zaburzenia rytmu wysokiego ryzyka (np. tachykardia z częstością akcji serca >100/min w spoczynku).
    • Znacząca arytmia komorowa (częstoskurcz komorowy) lub blok przedsionkowo-komorowy (AV) wyższego stopnia (np. blok AV, blok AV drugiego stopnia typu 2 [Mobitz 2] lub blok AV trzeciego stopnia).
    • Angina pectoris wymagająca leczenia przeciwdławicowego.
    • Klinicznie istotna wada zastawkowa serca.
    • Dowody zawału przezściennego na EKG.
    • Źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe >160 mm Hg lub rozkurczowe >100 mm Hg).
    • Klinicznie istotne niekontrolowane czynniki ryzyka sercowego, klinicznie istotna choroba płuc lub jakikolwiek klinicznie istotny stan chorobowy w opinii badacza, który może ograniczać udział w tym badaniu.
    • Ciężka duszność spoczynkowa spowodowana powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej lub wymagająca dodatkowej tlenoterapii.
16. Wszystkie inne istotne choroby (np. nieswoiste zapalenie jelit), które w opinii Badacza mogą upośledzać zdolność uczestnika do udziału.
17. Każdy stan psychiczny, który uniemożliwia zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
18. Niezdolność do czynności prawnych lub ograniczona zdolność do czynności prawnych.
19. Niezdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w ICF iw tym protokole.