Estudio de DF9001 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión: General (se aplica a todas las cohortes)

1. Consentimiento informado por escrito firmado.
2. Pacientes masculinos o femeninos de ≥ 18 años.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1 al ingresar al estudio y una expectativa de vida estimada de al menos 3 meses.
4. Función hematológica adecuada.
5. Función hepática adecuada.
6. Función renal adecuada.
7. Anticoncepción eficaz para mujeres en edad fértil (WOCBP) según la definición de las directrices de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para 1 método "altamente eficaz" o 2 métodos "eficaces".

Criterios de inclusión: escalada de dosis (monoterapia y combinación)

1. Tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados comprobados histológica o citológicamente de origen epitelial con expresión documentada de EGFR en el tejido tumoral mediante IHC y deben haber progresado con el tratamiento estándar.
2. Evidencia de enfermedad objetiva, pero la participación no requiere una lesión medible.

Criterios de inclusión: cohortes de expansión de PK/PD de seguridad

1. Tumor sólido metastásico o localmente avanzado probado histológica o citológicamente de la siguiente lista, donde la terapia estándar ha fallado, que se ha confirmado que tiene expresión de EGFR a través de tejido de biopsia fresco o de archivo antes de la inscripción en el estudio.

   i. NSCLC ii. HNSCC iii. CDN iv. Adenocarcinoma esofágico v. Cáncer gástrico vi. Carcinoma de células renales vii. Cancer de pancreas

2. La enfermedad debe ser medible con al menos 1 lesión medible unidimensional según RECIST 1.1.
3. Capaz y dispuesto a obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de selección y una biopsia durante el tratamiento para el análisis farmacodinámico.

Criterios de inclusión: Cohortes de expansión de carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC)

1. HNSCC recidivante o metastásico documentado histológica o citológicamente que se haya confirmado que tiene expresión de EGFR a través de tejido de biopsia fresco o de archivo antes de la inscripción en el estudio. Las ubicaciones de los tumores primarios incluyen la orofaringe, la cavidad oral, la hipofaringe o la laringe. Los participantes pueden no tener un sitio de tumor primario de nasofaringe (cualquier histología).
2. Los participantes deben tener una progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de haber recibido quimioterapia basada en platino y un anticuerpo anti-PD-(L)1, administrados de manera concurrente o secuencial.
3. Expresión documentada de EGFR por IHC.
4. Capaz y dispuesto a obtener una biopsia de tumor fresco durante la ventana de selección y una biopsia durante el tratamiento para el análisis farmacodinámico.

Criterios de inclusión: cohortes de expansión de cáncer colorrectal (CCR)

1. Cáncer colorrectal metastásico o en recaída documentado histológica o citológicamente que se haya confirmado que tiene expresión de EGFR a través de tejido de biopsia fresco o de archivo antes de la inscripción en el estudio.
2. Debe haber recibido 1 línea de FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI o FOLFOXIRI con o sin agente biológico. Se requiere un tratamiento previo con un anticuerpo anti-EGFR para los participantes de tipo salvaje RAS.
3. Los participantes no pueden tener una reparación de desajuste conocida (MMR)/MSI alta.
4. Los participantes no deben haber recibido un anti-PD-(L)1.
5. Los participantes deben tener progresión radiográfica de la enfermedad durante o después de recibir tratamiento para su enfermedad avanzada (recurrente/irresecable/metastásica).
6. Presencia de al menos 1 lesión tumoral accesible para biopsia. Se debe obtener una biopsia tumoral fresca y enviarla para su análisis en el laboratorio designado por el Patrocinador durante la ventana de selección y durante el tratamiento del estudio de acuerdo con el Manual de laboratorio del estudio.

Criterios de inclusión: Cohortes de expansión de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC)

1. NSCLC histológicamente confirmado que cumple con los criterios de etapa para la etapa IIIB, etapa IV (según la 7.ª clasificación de NSCLC de la IASCLC) o enfermedad recurrente que se ha confirmado que tiene expresión de EGFR a través de tejido de biopsia fresco o de archivo antes de la inscripción en el estudio.
2. Los pacientes deben tener enfermedad recurrente o progresiva durante o después de la terapia combinada de primera línea con inhibidores de puntos de control y quimioterapia basada en platino. No deben haber recibido ninguna línea de terapia posterior.
3. Los pacientes con estadio IIIB no deben ser elegibles para terapias locales con intención curativa (p. ej., radioterapia o cirugía).
4. Los pacientes deben haber recibido y progresado durante o después de la terapia anti-PD-(L)1, incluidos aquellos con alteraciones genómicas procesables.
5. Se debe conocer el estado de las mutaciones procesables (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) (cuando las pruebas están disponibles según las prácticas estándar de atención del país/región); los pacientes con mutaciones accionables deben haber recibido y progresado, haber sido intolerantes o no ser candidatos para TKI estándar (según esté disponible según las prácticas de atención estándar del país/región).
6. Presencia de al menos 1 lesión tumoral accesible para biopsia. Se debe obtener una biopsia tumoral fresca y enviarla para su análisis en el laboratorio designado por el Patrocinador durante la ventana de selección y durante el tratamiento del estudio de acuerdo con el Manual de laboratorio del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Los participantes no deben haber recibido quimioterapia, radioterapia (aparte de la radioterapia paliativa dirigida al hueso) o cirugía mayor, ni haber recibido otro agente en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco (si se conoce), lo que sea más corto, antes de la inicio del tratamiento del estudio.

2. Tratamiento anticancerígeno concurrente (p. ej., terapia citorreductora, radioterapia [excepto radioterapia paliativa dirigida al hueso], inmunoterapia o terapia con citoquinas [excepto eritropoyetina]), cirugía mayor (excluyendo biopsia de diagnóstico previa), terapia sistémica concurrente con esteroides u otros inmunosupresores o uso de cualquier fármaco en investigación dentro de los 28 días o 5 vidas medias del fármaco (si se conoce), lo que sea más corto, antes del inicio del tratamiento del estudio. Se permite la administración a corto plazo de esteroides sistémicos (p. ej., para reacciones alérgicas o el tratamiento de irAE).

   Nota: Los participantes que reciben bisfosfonato o denosumab son elegibles, siempre que el tratamiento se haya iniciado al menos 14 días antes de la primera dosis de DF9001.

3. Enfermedad maligna anterior distinta de la neoplasia maligna objetivo que se investigará en este estudio en los últimos 3 años, con la excepción del carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, el cáncer de próstata de bajo grado (puntuación de Gleason de ≤6) o el carcinoma de cuello uterino en situ.
4. Esperanza de vida inferior a 3 meses.

5. Se excluyen los participantes con metástasis cerebrales, a menos que se cumplan todos los siguientes criterios:

   • Las lesiones del sistema nervioso central (SNC) son asintomáticas, se tratan previamente y no se requiere terapia activa (es decir, no hay esteroides para el edema).
   • Las imágenes demuestran la estabilidad de la enfermedad 28 días después del último tratamiento para las metástasis del SNC.
6. Recepción de cualquier trasplante de órgano, incluido el trasplante autólogo o alogénico de células madre.
7. Infecciones agudas o crónicas significativas (incluida la prueba positiva histórica para el virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], o hepatitis B activa o latente o hepatitis C activa probada durante la ventana de detección). Si el HBsAg es negativo y el anticuerpo central anti-hepatitis B es positivo, entonces la carga de ADN viral de la hepatitis B debe ser indetectable.
8. Enfermedad autoinmune preexistente (excepto para participantes con vitíligo) que necesite tratamiento con agentes inmunosupresores sistémicos durante más de 28 días en los últimos 3 años, o inmunodeficiencias clínicamente relevantes (p. ej., disgammaglobulinemia o inmunodeficiencias congénitas). Participantes con antecedentes de endocrinopatías relacionadas con el sistema inmunitario (p. hipotiroidismo, diabetes mellitus tipo 1 [TIDM] e insuficiencia suprarrenal) que están estables con la terapia de reemplazo hormonal pueden ser elegibles para este estudio.

9. Participantes con un historial médico conocido que pueda ponerlos en riesgo de toxicidades conocidas del bloqueo de EGFR.

   • Antecedentes o queratitis en curso, queratitis ulcerativa o perforación corneal,
   • Antecedentes de paro cardiopulmonar a menos que este haya sido causado por una etiología aguda reversible que ya no está presente.
   • Antecedentes de fibrosis pulmonar en curso o enfermedad pulmonar intersticial.
10. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a los anticuerpos monoclonales (≥Grado 3 del NCI-CTCAE v5.0), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).
11. Toxicidad persistente relacionada con la terapia anterior >Grado 1 NCI-CTCAE v5.0; sin embargo, la alopecia ≤ Grado 2, las endocrinopatías ≤ Grado 2 y la neuropatía sensorial ≤ Grado 2 son aceptables.

12. Los participantes que hayan recibido un anti-PD-(L)1 como una línea de terapia previa son elegibles para el estudio, a menos que hayan experimentado:

    • una toxicidad relacionada con el fármaco de Grado 3 o 4 durante y atribuida al tratamiento con el anti-PD-(L)1.
    • una toxicidad relacionada con el fármaco de Grado 2 que afectó a los pulmones o al sistema nervioso, causada por la administración del anti-PD-(L)1.
13. Embarazo o lactancia en hembras durante el estudio.
14. Abuso conocido de alcohol o drogas.

15. Enfermedad cardíaca grave o condiciones médicas, que incluyen pero no se limitan a:

    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca clase III o IV de la New York Heart Association o disfunción sistólica (fracción de eyección del ventrículo izquierdo [FEVI])
    • Arritmias no controladas de alto riesgo (p. ej., taquicardia con una frecuencia cardíaca >100/min en reposo).
    • Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) o bloqueo auriculoventricular (AV) de mayor grado (p. ej., bloqueo AV, bloqueo AV de segundo grado tipo 2 [Mobitz 2] o bloqueo AV de tercer grado).
    • Angina de pecho que requiere medicación antianginosa.
    • Enfermedad cardíaca valvular clínicamente significativa.
    • Evidencia de infarto transmural en ECG.
    • Hipertensión mal controlada (definida como sistólica > 160 mm Hg o diastólica > 100 mm Hg).
    • Factores de riesgo cardíaco no controlado clínicamente relevantes, enfermedad pulmonar clínicamente relevante o cualquier condición médica clínicamente relevante en opinión del investigador que pueda limitar la participación en este estudio.
    • Disnea severa en reposo debido a complicaciones de malignidad avanzada o que requieren oxigenoterapia suplementaria.
16. Todas las demás enfermedades significativas (p. ej., enfermedad inflamatoria intestinal), que, en opinión del investigador, podrían afectar la capacidad del participante para participar.
17. Cualquier condición psiquiátrica que prohíba la comprensión o la prestación del consentimiento informado.
18. Incapacidad jurídica o capacidad jurídica limitada.
19. Incapaz de dar consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el ICF y en este protocolo.