Undersøgelse af DF9001 hos patienter med avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier: Generelt (gælder for alle kohorter)

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke.
2. Mandlige eller kvindelige patienter i alderen ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1 ved studiestart og en estimeret forventet levetid på mindst 3 måneder.
4. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion.
5. Tilstrækkelig leverfunktion.
6. Tilstrækkelig nyrefunktion.
7. Effektiv prævention til kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret af Verdenssundhedsorganisationens (WHO) retningslinjer for 1 "meget effektiv" metode eller 2 "effektive" metoder.

Inklusionskriterier: Dosiseskalering (monoterapi og kombination)

1. Histologisk eller cytologisk dokumenterede lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer af epitel-oprindelse med dokumenteret EGFR-ekspression på tumorvæv af IHC og skal have udviklet sig med standardbehandling.
2. Bevis på objektiv sygdom, men deltagelse kræver ikke en målbar læsion.

Inklusionskriterier: Sikkerheds-PK/PD-udvidelseskohorter

1. Histologisk eller cytologisk bevist lokalt fremskreden eller metastatisk solid tumor fra den følgende liste, hvor standardterapi har fejlet, som er blevet bekræftet at have EGFR-ekspression via arkiv- eller frisk biopsivæv før undersøgelsesindskrivning.

   jeg. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Esophageal adenocarcinom v. Mavekræft vi. Nyrecellekarcinom vii. Kræft i bugspytkirtlen

2. Sygdom skal kunne måles med mindst 1 endimensional målbar læsion ved RECIST 1.1.
3. I stand til og villig til at få en frisk tumorbiopsi opnået under screeningsvinduet og en biopsi under behandling til farmakodynamisk analyse.

Inklusionskriterier: Ekspansionskohorter i hoved- og halspladecellecarcinom (HNSCC)

1. Histologisk eller cytologisk dokumenteret recidiverende eller metastatisk HNSCC, der er blevet bekræftet at have EGFR-ekspression via arkiv- eller frisk biopsivæv før undersøgelsesindskrivning. Primære tumorplaceringer omfatter oropharynx, mundhule, hypopharynx eller larynx. Deltagerne har muligvis ikke et primært tumorsted i nasopharynx (enhver histologi).
2. Deltagerne skal have radiografisk sygdomsprogression, mens de er på eller efter at have modtaget både platinbaseret kemoterapi og et anti-PD-(L)1-antistof, administreret enten samtidig eller sekventielt.
3. Dokumenteret EGFR-ekspression af IHC.
4. I stand til og villig til at få en frisk tumorbiopsi opnået under screeningsvinduet og en biopsi under behandling til farmakodynamisk analyse.

Inklusionskriterier: Ekspansionskohorter for tyktarmskræft (CRC).

1. Histologisk eller cytologisk dokumenteret recidiverende eller metastatisk kolorektal cancer, der er blevet bekræftet at have EGFR-ekspression via arkiv- eller frisk biopsivæv før undersøgelsesindskrivning.
2. Skal have modtaget 1 linje af enten FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI eller FOLFOXIRI med eller uden et biologisk middel. Forudgående behandling med et anti-EGFR-antistof er påkrævet for RAS-vildtypedeltagere.
3. Deltagerne kan ikke kendes mismatch repair (MMR)/MSI high.
4. Deltagerne må ikke have modtaget en anti-PD-(L)1.
5. Deltagerne skal have radiografisk sygdomsprogression, mens eller efter de har modtaget behandling for deres fremskredne (tilbagevendende/ikke-operable/metastatiske) sygdom.
6. Tilstedeværelse af mindst 1 tumorlæsion tilgængelig for biopsi. En frisk tumorbiopsi skal indhentes og sendes til analyse på det sponsorudpegede laboratorium under screeningsvinduet og under undersøgelsesbehandling i overensstemmelse med undersøgelsens laboratoriemanual.

Inklusionskriterier: Ikke-småcellet lungekræft (NSCLC) ekspansionskohorter

1. Histologisk bekræftet NSCLC, der opfylder stadiekriterierne for stadium IIIB, stadium IV (i henhold til den 7. IASCLC-klassificering af NSCLC), eller tilbagevendende sygdom, der er blevet bekræftet at have EGFR-ekspression via arkiv- eller frisk biopsivæv før tilmelding til undersøgelsen.
2. Patienter skal have tilbagevendende eller progressiv sygdom under eller efter førstelinjes kombinationsbehandling med checkpoint-hæmmere og platinbaseret kemoterapi. De må ikke have modtaget nogen efterfølgende behandlingslinjer.
3. Patienter med trin IIIB skal ikke være berettigede til lokale behandlinger med helbredende hensigter (f.eks. strålebehandling eller kirurgi).
4. Patienter skal have modtaget og udviklet sig på eller efter anti-PD-(L)1-behandling, inklusive dem med handlingsbare genomiske ændringer.
5. Status for handlingsbare mutationer (EGFR, ALK, ROS1, RET osv.) skal være kendt (når test er tilgængelig i henhold til land/regions standard for plejepraksis); patienter med handlingsrettede mutationer skal have modtaget og udviklet sig, have været intolerante over for eller ikke være kandidater til standard TKI'er (som tilgængeligt i henhold til land/regions standard for plejepraksis).
6. Tilstedeværelse af mindst 1 tumorlæsion tilgængelig for biopsi. En frisk tumorbiopsi skal indhentes og sendes til analyse på det sponsorudpegede laboratorium under screeningsvinduet og under undersøgelsesbehandling i overensstemmelse med undersøgelsens laboratoriemanual.

Ekskluderingskriterier:

1. Deltagerne må ikke have haft kemoterapi, strålebehandling (bortset fra palliativ knoglestyret strålebehandling) eller større operation eller modtaget et andet forsøgsmiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (hvis kendt), alt efter hvad der er kortest, før start af studiebehandling.

2. Samtidig anticancerbehandling (f.eks. cytoreduktiv terapi, strålebehandling [undtagen palliativ knoglestyret strålebehandling], immunterapi eller cytokinterapi [undtagen erythropoietin]), større kirurgi (undtagen forudgående diagnostisk biopsi), samtidig systemisk terapi med steroider eller andre immunsuppressive midler midler eller brug af et hvilket som helst forsøgslægemiddel inden for 28 dage eller 5 halveringstider af lægemidlet (hvis kendt), alt efter hvad der er kortere, før studiebehandlingens start. Kortvarig administration af systemiske steroider (f.eks. til allergiske reaktioner eller håndtering af irAE'er) er tilladt.

   Bemærk: Deltagere, der får bisphosphonat eller denosumab, er kvalificerede, forudsat at behandlingen blev påbegyndt mindst 14 dage før den første dosis af DF9001.

3. Tidligere ondartet sygdom, bortset fra målmaligniteten, der skal undersøges i denne undersøgelse inden for de sidste 3 år, med undtagelse af basal- eller pladecellekarcinom i huden, lavgradig prostatacancer (Gleason-score på ≤6) eller cervikal carcinom i situ.
4. Forventet levetid på mindre end 3 måneder.

5. Deltagere med hjernemetastaser er udelukket, medmindre alle følgende kriterier er opfyldt:

   • Læsioner i centralnervesystemet (CNS) er asymptomatiske, tidligere behandlede, og der kræves ingen aktiv terapi (dvs. ingen steroider mod ødem).
   • Billeddiagnostik viser sygdomsstabilitet 28 dage fra sidste behandling for CNS-metastaser.
6. Modtagelse af enhver organtransplantation, herunder autolog eller allogen stamcelletransplantation.
7. Betydelige akutte eller kroniske infektioner (herunder historisk positiv test for humant immundefektvirus [HIV], eller aktiv eller latent hepatitis B eller aktiv hepatitis C testet under screeningsvinduet). Hvis HBsAg er negativ, og anti-hepatitis B-kerneantistoffet er positivt, skal hepatitis B-virus-DNA-belastningen ikke kunne påvises.
8. Eksisterende autoimmun sygdom (undtagen for deltagere med vitiligo), der har behov for behandling med systemiske immunsuppressive midler i mere end 28 dage inden for de sidste 3 år, eller klinisk relevante immundefekter (f.eks. dysgammaglobulinemi eller medfødte immundefekter). Deltagere med en historie med immunrelaterede endokrinopatier (f. hypothyroidisme, type 1-diabetes mellitus [TIDM] og binyrebarkinsufficiens), som er stabile på hormonsubstitutionsterapi, kan være berettiget til denne undersøgelse.

9. Deltagere med en kendt sygehistorie, der kan udgøre en risiko for kendt toksicitet af EGFR-blokering.

   • Anamnese med eller igangværende keratitis, ulcerøs keratitis eller hornhindeperforation,
   • Anamnese med hjerte-lungestop, medmindre dette var forårsaget af en akut, reversibel ætiologi, der ikke længere er til stede.
   • Anamnese med eller igangværende lungefibrose eller interstitiel lungesygdom.
10. Kendte alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for monoklonale antistoffer (≥grad 3 af NCI-CTCAE v5.0), enhver historie med anafylaksi eller ukontrolleret astma (dvs. 3 eller flere træk ved delvist kontrolleret astma).
11. Vedvarende toksicitet relateret til tidligere behandling >Grade 1 NCI-CTCAE v5.0; dog er alopeci ≤grad 2, endokrinopatier ≤grad 2 og sensorisk neuropati ≤grad 2 acceptable.

12. Deltagere, der har modtaget en anti-PD-(L)1 som en tidligere behandlingslinje, er kvalificerede til undersøgelsen, medmindre de har oplevet enten:

    • en grad 3 eller 4 lægemiddelrelateret toksicitet under og tilskrevet behandling med anti-PD-(L)1.
    • en grad 2 lægemiddelrelateret toksicitet, der påvirkede enten lungerne eller nervesystemet, forårsaget af administrationen af ​​anti-PD-(L)1.
13. Graviditet eller amning hos kvinder under undersøgelsen.
14. Kendt alkohol- eller stofmisbrug.

15. Alvorlig hjertesygdom eller medicinske tilstande, herunder men ikke begrænset til:

    • Historie om New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller systolisk dysfunktion (venstre ventrikulær ejektionsfraktion [LVEF]
    • Højrisiko ukontrollerede arytmier (f.eks. takykardi med en hjertefrekvens >100/min i hvile).
    • Signifikant ventrikulær arytmi (ventrikulær takykardi) eller højere grad af atrioventrikulær (AV) blokering (f.eks. AV-blok, andengrads AV-blok Type 2 [Mobitz 2] eller tredjegrads AV-blok).
    • Angina pectoris, der kræver anti-anginal medicin.
    • Klinisk signifikant hjerteklapsygdom.
    • Bevis for transmuralt infarkt på EKG'er.
    • Dårligt kontrolleret hypertension (defineret som systolisk >160 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg).
    • Klinisk relevante ukontrollerede kardiale risikofaktorer, klinisk relevant lungesygdom eller enhver klinisk relevant medicinsk tilstand efter investigators mening, der kan begrænse deltagelse i denne undersøgelse.
    • Alvorlig dyspnø i hvile på grund af komplikationer af fremskreden malignitet eller behov for supplerende iltbehandling.
16. Alle andre væsentlige sygdomme (f.eks. inflammatorisk tarmsygdom), som efter undersøgerens vurdering kan forringe deltagerens mulighed for at deltage.
17. Enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
18. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne.
19. Ude af stand til at give underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af kravene og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne protokol.