Изучение DF9001 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения: Общие (применяется ко всем когортам)

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. Пациенты мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет.
3. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1 при включении в исследование и ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
4. Адекватная гематологическая функция.
5. Адекватная функция печени.
6. Адекватная функция почек.
7. Эффективная контрацепция для женщин с детородным потенциалом (WOCBP) в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для 1 «высокоэффективного» метода или 2 «эффективных» методов.

Критерии включения: увеличение дозы (монотерапия и комбинация)

1. Гистологически или цитологически подтвержденные местно-распространенные или метастатические солидные опухоли эпителиального происхождения с подтвержденной экспрессией EGFR в опухолевой ткани с помощью ИГХ, которые должны прогрессировать при стандартной терапии.
2. Доказательства объективного заболевания, но участие не требует измеримого поражения.

Критерии включения: когорты расширения безопасности ФК/ФД

1. Гистологически или цитологически подтвержденная местно-распространенная или метастатическая солидная опухоль из следующего списка, при неэффективности стандартной терапии, экспрессия EGFR которой была подтверждена с помощью архивной или свежей биопсийной ткани до включения в исследование.

   я. НМРЛ II. HNSCC III. КПР iv. Аденокарцинома пищевода v. Рак желудка vi. Почечно-клеточная карцинома vii. Панкреатический рак

2. Заболевание должно быть измеримым по крайней мере с 1 одномерным измеримым поражением по RECIST 1.1.
3. Возможность и желание получить свежую биопсию опухоли во время скринингового окна и биопсию во время лечения для фармакодинамического анализа.

Критерии включения: Когорты расширения плоскоклеточного рака головы и шеи (HNSCC)

1. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидив или метастатический HNSCC, экспрессия EGFR которого была подтверждена с помощью архивной или свежей биопсийной ткани до включения в исследование. Первичные локализации опухоли включают ротоглотку, ротовую полость, гортаноглотку или гортань. У участников может отсутствовать первичная опухоль носоглотки (любая гистология).
2. У участников должно быть рентгенологическое прогрессирование заболевания во время или после химиотерапии на основе платины и антитела против PD-(L)1, вводимых либо одновременно, либо последовательно.
3. Задокументированная экспрессия EGFR с помощью IHC.
4. Возможность и желание получить свежую биопсию опухоли во время скринингового окна и биопсию во время лечения для фармакодинамического анализа.

Критерии включения: Когорты расширения колоректального рака (КРР)

1. Гистологически или цитологически подтвержденный рецидив или метастатический колоректальный рак, экспрессия EGFR которого была подтверждена с помощью архивной или свежей биопсийной ткани до включения в исследование.
2. Должна быть получена 1 линия FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI или FOLFOXIRI с биологическим агентом или без него. Для участников RAS дикого типа требуется предварительное лечение антителом против EGFR.
3. Участники не могут быть известны восстановлением несоответствия (MMR)/MSI high.
4. Участники не должны были получать анти-PD-(L)1.
5. Участники должны иметь рентгенографическое прогрессирование заболевания во время или после лечения запущенного (рецидивирующего/нерезектабельного/метастатического) заболевания.
6. Наличие хотя бы 1 опухолевого очага, доступного для биопсии. Свежая биопсия опухоли должна быть получена и отправлена ​​для анализа в лабораторию, назначенную спонсором, во время окна скрининга и во время лечения в рамках исследования в соответствии с Руководством для лабораторий исследования.

Критерии включения: когорты расширения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ)

1. Гистологически подтвержденный НМРЛ, соответствующий критериям стадии IIIB, стадии IV (в соответствии с 7-й классификацией НМРЛ IASCLC) или рецидивирующее заболевание, для которого было подтверждено наличие экспрессии EGFR с помощью архивной или свежей биопсии ткани до включения в исследование.
2. У пациентов должно быть рецидивирующее или прогрессирующее заболевание во время или после комбинированной терапии первой линии с ингибиторами контрольных точек и химиотерапией на основе препаратов платины. Они не должны были получать какие-либо последующие линии терапии.
3. Пациенты со стадией IIIB не должны иметь права на местную терапию с целью излечения (например, лучевую терапию или хирургическое вмешательство).
4. Пациенты должны были получить и прогрессировать во время или после терапии анти-PD-(L)1, включая пациентов с действенными геномными изменениями.
5. Статус требующих принятия мер мутаций (EGFR, ALK, ROS1, RET и т. д.) должен быть известен (если тестирование доступно в соответствии со стандартами медицинской помощи в стране/регионе); пациенты с требующими принятия мер мутациями должны были получить и прогрессировать, иметь непереносимость или не быть кандидатами на стандартные ИТК (в соответствии со стандартами медицинской помощи в стране/регионе).
6. Наличие хотя бы 1 опухолевого очага, доступного для биопсии. Свежая биопсия опухоли должна быть получена и отправлена ​​для анализа в лабораторию, назначенную спонсором, во время окна скрининга и во время лечения в рамках исследования в соответствии с Руководством для лабораторий исследования.

Критерий исключения:

1. Участники не должны были проходить химиотерапию, лучевую терапию (кроме паллиативной костной лучевой терапии) или серьезную операцию, или получать другой исследуемый агент в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата (если известно), в зависимости от того, что короче, до начала лечения. начало исследуемого лечения.

2. Одновременное противораковое лечение (например, циторедуктивная терапия, лучевая терапия [за исключением паллиативной костной лучевой терапии], иммунная терапия или цитокиновая терапия [за исключением эритропоэтина]), обширное хирургическое вмешательство (за исключением предшествующей диагностической биопсии), одновременная системная терапия стероидами или другими иммунодепрессантами агентов или использование любого исследуемого препарата в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения препарата (если известно), в зависимости от того, что короче, до начала исследуемого лечения. Кратковременное введение системных стероидов (например, при аллергических реакциях или лечении ИРНЯ) разрешено.

   Примечание. Участники, получающие бисфосфонат или деносумаб, имеют право на участие при условии, что лечение было начато не менее чем за 14 дней до первой дозы DF9001.

3. Предшествующее злокачественное заболевание, отличное от целевого злокачественного новообразования, которое должно быть исследовано в этом исследовании, в течение последних 3 лет, за исключением базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, рака предстательной железы низкой степени (оценка по шкале Глисона ≤6) или рака шейки матки в место.
4. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.

5. Участники с метастазами в головной мозг исключаются, если не соблюдены все следующие критерии:

   • Поражения центральной нервной системы (ЦНС) протекают бессимптомно, ранее лечились и не требуют активной терапии (т. е. стероидов при отеках).
   • Визуализация демонстрирует стабильность заболевания через 28 дней после последнего лечения метастазов в ЦНС.
6. Получение любой трансплантации органов, включая аутологичную или аллогенную трансплантацию стволовых клеток.
7. Серьезные острые или хронические инфекции (включая положительный результат теста на вирус иммунодефицита человека [ВИЧ] в анамнезе или активный или латентный гепатит В или активный гепатит С в период скрининга). Если HBsAg отрицательный, а коровое антитело против гепатита В положительное, то нагрузка ДНК вируса гепатита В должна быть неопределяемой.
8. Предшествующее аутоиммунное заболевание (за исключением участников с витилиго), требующее лечения системными иммунодепрессантами в течение более 28 дней в течение последних 3 лет, или клинически значимые иммунодефициты (например, дисгаммаглобулинемия или врожденные иммунодефициты). Участники с историей иммунных эндокринопатий (например, гипотиреоз, сахарный диабет 1 типа [TIDM] и надпочечниковая недостаточность), которые стабильны на заместительной гормональной терапии, могут подходить для этого исследования.

9. Участники с известной историей болезни, которая может подвергнуть их риску известной токсичности блокады EGFR.

   • История или текущий кератит, язвенный кератит или перфорация роговицы,
   • Остановка сердечно-легочной деятельности в анамнезе, если только она не была вызвана острой обратимой этиологией, которой больше нет.
   • История или продолжающийся легочный фиброз или интерстициальное заболевание легких.
10. Известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (≥3 степени по NCI-CTCAE v5.0), любая анафилаксия в анамнезе или неконтролируемая астма (т.е. 3 или более признаков частично контролируемой астмы).
11. Сохраняющаяся токсичность, связанная с предшествующей терапией >1 степени NCI-CTCAE v5.0; однако допустимы алопеция ≤2 степени, эндокринопатии ≤2 степени и сенсорная невропатия ≤2 степени.

12. Участники, получившие анти-PD-(L)1 в качестве предыдущей линии терапии, имеют право на участие в исследовании, если только они не испытали:

    • токсичность 3 или 4 степени, связанная с приемом препарата, во время лечения анти-PD-(L)1 и связанная с ним.
    • токсичность 2-й степени, связанная с лекарством, которая повлияла либо на легкие, либо на нервную систему, вызванную введением анти-PD-(L)1.
13. Беременность или лактация у самок во время исследования.
14. Известное злоупотребление алкоголем или наркотиками.

15. Серьезные сердечные заболевания или заболевания, включая, но не ограничиваясь:

    • Сердечная недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или систолическая дисфункция (фракция выброса левого желудочка [ФВЛЖ]) в анамнезе
    • Неконтролируемые аритмии высокого риска (например, тахикардия с частотой сердечных сокращений> 100/мин в покое).
    • Значительная желудочковая аритмия (желудочковая тахикардия) или атриовентрикулярная (АВ) блокада более высокой степени (например, АВ-блокада, АВ-блокада второй степени типа 2 [Mobitz 2] или АВ-блокада третьей степени).
    • Стенокардия, требующая антиангинальных препаратов.
    • Клинически значимые клапанные пороки сердца.
    • Признаки трансмурального инфаркта на ЭКГ.
    • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (определяемая как систолическое >160 мм рт.ст. или диастолическое >100 мм рт.ст.).
    • Клинически значимые неконтролируемые сердечные факторы риска, клинически значимое заболевание легких или любое клинически значимое заболевание, по мнению исследователя, которое может ограничить участие в этом исследовании.
    • Тяжелая одышка в покое из-за осложнений запущенного злокачественного новообразования или требующая дополнительной оксигенотерапии.
16. Все другие значимые заболевания (например, воспалительное заболевание кишечника), которые, по мнению Исследователя, могут повлиять на возможность участия участника.
17. Любое психиатрическое состояние, препятствующее пониманию или предоставлению информированного согласия.
18. Недееспособность или ограниченная дееспособность.
19. Неспособность дать подписанное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в МКФ и в этом протоколе.