Estudo do DF9001 em Pacientes com Tumores Sólidos Avançados

Critérios de inclusão: Geral (aplica-se a todas as coortes)

1. Consentimento informado por escrito assinado.
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade ≥ 18 anos.
3. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1 na entrada do estudo e uma expectativa de vida estimada de pelo menos 3 meses.
4. Função hematológica adequada.
5. Função hepática adequada.
6. Função renal adequada.
7. Contracepção eficaz para pacientes com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido pelas diretrizes da Organização Mundial da Saúde (OMS) para 1 método "altamente eficaz" ou 2 métodos "eficazes".

Critérios de inclusão: escalonamento de dose (monoterapia e combinação)

1. Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos comprovados histologicamente ou citologicamente de origem epitelial com expressão documentada de EGFR no tecido tumoral por IHC e devem ter progredido na terapia padrão de tratamento.
2. Evidência de doença objetiva, mas a participação não requer uma lesão mensurável.

Critérios de Inclusão: Coortes de Expansão PK/PD de Segurança

1. Tumor sólido localmente avançado ou metastático comprovado histologicamente ou citologicamente da lista a seguir, onde a terapia padrão falhou, que foi confirmado para ter expressão de EGFR por meio de tecido de arquivo ou biópsia fresca antes da inscrição no estudo.

   eu. NSCLC ii. HNSCC iii. CDC iv. Adenocarcinoma esofágico v. Câncer gástrico vi. Carcinoma de células renais vii. Câncer de pâncreas

2. A doença deve ser mensurável com pelo menos 1 lesão mensurável unidimensional pelo RECIST 1.1.
3. Capaz e disposto a ter uma biópsia de tumor recente obtida durante a janela de triagem e uma biópsia durante o tratamento para análise farmacodinâmica.

Critérios de inclusão: Carcinoma de células escamosas de cabeça e pescoço (HNSCC) Coortes de expansão

1. HNSCC recidivante ou metastático documentado histológica ou citologicamente que foi confirmado como tendo expressão de EGFR por meio de tecido de arquivo ou biópsia recente antes da inscrição no estudo. As localizações primárias do tumor incluem orofaringe, cavidade oral, hipofaringe ou laringe. Os participantes não podem ter um tumor primário na nasofaringe (qualquer histologia).
2. Os participantes devem ter progressão radiográfica da doença durante ou após terem recebido quimioterapia à base de platina e um anticorpo anti-PD-(L)1, administrado simultaneamente ou sequencialmente.
3. Expressão documentada de EGFR por IHC.
4. Capaz e disposto a ter uma biópsia de tumor recente obtida durante a janela de triagem e uma biópsia durante o tratamento para análise farmacodinâmica.

Critérios de inclusão: Coortes de expansão de câncer colorretal (CRC)

1. Câncer colorretal recidivante ou metastático documentado histológica ou citologicamente que tenha sido confirmado como tendo expressão de EGFR por meio de tecido de arquivo ou biópsia recente antes da inscrição no estudo.
2. Deve ter recebido 1 linha de FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI ou FOLFOXIRI com ou sem agente biológico. O tratamento prévio com um anticorpo anti-EGFR é necessário para participantes RAS de tipo selvagem.
3. Os participantes não podem ser conhecidos pelo reparo de incompatibilidade (MMR)/MSI alto.
4. Os participantes não devem ter recebido um anti-PD-(L)1.
5. Os participantes devem ter progressão radiográfica da doença durante ou após receber tratamento para sua doença avançada (recorrente/irressecável/metastática).
6. Presença de pelo menos 1 lesão tumoral acessível para biópsia. Uma nova biópsia de tumor deve ser obtida e enviada para análise no laboratório designado pelo Patrocinador durante a janela de triagem e durante o tratamento do estudo de acordo com o Manual do Laboratório do estudo.

Critérios de inclusão: Coortes de expansão de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)

1. NSCLC confirmado histologicamente que atende aos critérios de estágio para estágio IIIB, estágio IV (de acordo com a 7ª classificação IASCLC de NSCLC) ou doença recorrente que foi confirmada como tendo expressão de EGFR por meio de arquivo ou tecido de biópsia fresco antes da inscrição no estudo.
2. Os pacientes devem ter doença recorrente ou progressiva durante ou após a terapia combinada de primeira linha com inibidores de checkpoint e quimioterapia à base de platina. Eles não devem ter recebido nenhuma linha subsequente de terapia.
3. Os pacientes com estágio IIIB não devem ser elegíveis para terapias locais com intenção curativa (por exemplo, radioterapia ou cirurgia).
4. Os pacientes devem ter recebido e progredido durante ou após a terapia anti-PD-(L)1, incluindo aqueles com alterações genômicas acionáveis.
5. O status de mutações acionáveis ​​(EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) deve ser conhecido (quando o teste estiver disponível de acordo com o padrão de práticas de atendimento do país/região); os pacientes com mutações acionáveis ​​devem ter recebido e progredido, ter sido intolerantes ou não ser candidatos a TKIs padrão (conforme disponível por padrão de práticas de atendimento do país/região).
6. Presença de pelo menos 1 lesão tumoral acessível para biópsia. Uma nova biópsia de tumor deve ser obtida e enviada para análise no laboratório designado pelo Patrocinador durante a janela de triagem e durante o tratamento do estudo de acordo com o Manual do Laboratório do estudo.

Critério de exclusão:

1. Os participantes não devem ter feito quimioterapia, radioterapia (exceto radioterapia paliativa dirigida ao osso) ou cirurgia de grande porte, ou ter recebido outro agente experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (se conhecido), o que for menor, antes do início do tratamento do estudo.

2. Tratamento anticancerígeno concomitante (por exemplo, terapia citorredutora, radioterapia [exceto para radioterapia paliativa direcionada ao osso], terapia imunológica ou terapia com citocinas [exceto para eritropoetina]), cirurgia de grande porte (excluindo biópsia diagnóstica anterior), terapia sistêmica concomitante com esteróides ou outros imunossupressores agentes, ou uso de qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas do medicamento (se conhecido), o que for mais curto, antes do início do tratamento do estudo. A administração de curto prazo de esteroides sistêmicos (por exemplo, para reações alérgicas ou controle de EAir) é permitida.

   Nota: Os participantes que recebem bisfosfonato ou denosumabe são elegíveis, desde que o tratamento tenha sido iniciado pelo menos 14 dias antes da primeira dose de DF9001.

3. Doença maligna anterior diferente da malignidade alvo a ser investigada neste estudo nos últimos 3 anos, com exceção de carcinoma de células basais ou escamosas da pele, câncer de próstata de baixo grau (escore de Gleason ≤6) ou carcinoma cervical em situ.
4. Expectativa de vida inferior a 3 meses.

5. Participantes com metástases cerebrais são excluídos, a menos que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

   • As lesões do sistema nervoso central (SNC) são assintomáticas, previamente tratadas e nenhuma terapia ativa é necessária (ou seja, sem esteróides para edema).
   • A imagem demonstra a estabilidade da doença 28 dias após o último tratamento para metástases do SNC.
6. Recebimento de qualquer transplante de órgão, incluindo transplante autólogo ou alogênico de células-tronco.
7. Infecções agudas ou crônicas significativas (incluindo teste positivo histórico para o vírus da imunodeficiência humana [HIV], ou hepatite B ativa ou latente ou hepatite C ativa testada durante a janela de triagem). Se o HBsAg for negativo e o anticorpo core anti-hepatite B for positivo, então a carga de DNA viral da hepatite B deve ser indetectável.
8. Doença autoimune preexistente (exceto para participantes com vitiligo) que necessitem de tratamento com agentes imunossupressores sistêmicos por mais de 28 dias nos últimos 3 anos, ou imunodeficiências clinicamente relevantes (por exemplo, disgamaglobulinemia ou imunodeficiências congênitas). Participantes com histórico de endocrinopatias relacionadas ao sistema imunológico (por exemplo, hipotireoidismo, diabetes mellitus tipo 1 [TIDM] e insuficiência adrenal) que são estáveis ​​na terapia de reposição hormonal podem ser elegíveis para este estudo.

9. Participantes com um histórico médico conhecido que possa colocá-los em risco de toxicidade conhecida do bloqueio do EGFR.

   • História ou ceratite contínua, ceratite ulcerativa ou perfuração da córnea,
   • História de parada cardiorrespiratória, a menos que tenha sido causada por uma etiologia aguda e reversível que não esteja mais presente.
   • História ou fibrose pulmonar em curso ou doença pulmonar intersticial.
10. Reações graves conhecidas de hipersensibilidade a anticorpos monoclonais (≥Grau 3 do NCI-CTCAE v5.0), qualquer história de anafilaxia ou asma não controlada (ou seja, 3 ou mais características de asma parcialmente controlada).
11. Toxicidade persistente relacionada à terapia anterior >Grau 1 NCI-CTCAE v5.0; no entanto, alopecia ≤Grau 2, endocrinopatias ≤Grau 2 e neuropatia sensorial ≤Grau 2 são aceitáveis.

12. Os participantes que receberam um anti-PD-(L)1 como uma linha anterior de terapia são elegíveis para o estudo, a menos que tenham experimentado:

    • a Toxicidade relacionada à droga de Grau 3 ou 4 durante e atribuída ao tratamento com o anti-PD-(L)1.
    • a Toxicidade relacionada à droga de Grau 2 que afetou os pulmões ou o sistema nervoso, causada pela administração do anti-PD-(L)1.
13. Gravidez ou lactação em mulheres durante o estudo.
14. Abuso conhecido de álcool ou drogas.

15. Doença cardíaca grave ou condições médicas, incluindo, entre outros:

    • História de insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association ou disfunção sistólica (fração de ejeção do ventrículo esquerdo [FEVE]
    • Arritmias não controladas de alto risco (por exemplo, taquicardia com frequência cardíaca >100/min em repouso).
    • Arritmia ventricular significativa (taquicardia ventricular) ou bloqueio atrioventricular (AV) de grau superior (por exemplo, bloqueio AV, bloqueio AV de segundo grau Tipo 2 [Mobitz 2] ou bloqueio AV de terceiro grau).
    • Angina pectoris requer medicação antianginosa.
    • Valvopatia clinicamente significativa.
    • Evidência de infarto transmural em ECGs.
    • Hipertensão mal controlada (definida como sistólica >160 mm Hg ou diastólica >100 mm Hg).
    • Fatores de risco cardíaco não controlados clinicamente relevantes, doença pulmonar clinicamente relevante ou qualquer condição médica clinicamente relevante na opinião do investigador que possa limitar a participação neste estudo.
    • Dispneia grave em repouso devido a complicações de malignidade avançada ou necessidade de oxigenoterapia suplementar.
16. Todas as outras doenças significativas (por exemplo, doença inflamatória intestinal) que, na opinião do investigador, possam prejudicar a capacidade do participante de participar.
17. Qualquer condição psiquiátrica que impeça a compreensão ou prestação de consentimento informado.
18. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada.
19. Incapaz de dar consentimento informado assinado, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados na CIF e neste protocolo.