Studie av DF9001 hos patienter med avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier: Allmänt (gäller alla kohorter)

1. Undertecknat skriftligt informerat samtycke.
2. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥ 18 år.
3. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 eller 1 vid studiestart och en beräknad förväntad livslängd på minst 3 månader.
4. Tillräcklig hematologisk funktion.
5. Tillräcklig leverfunktion.
6. Tillräcklig njurfunktion.
7. Effektivt preventivmedel för kvinnor i fertil ålder (WOCBP) enligt definitionen av Världshälsoorganisationens (WHO) riktlinjer för 1 "mycket effektiv" metod eller 2 "effektiva" metoder.

Inklusionskriterier: Doseskalering (monoterapi och kombination)

1. Histologiskt eller cytologiskt bevisade lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer av epitelialt ursprung med dokumenterat EGFR-uttryck på tumörvävnad av IHC och måste ha utvecklats med standardbehandling.
2. Bevis på objektiv sjukdom, men deltagande kräver inte en mätbar lesion.

Inklusionskriterier: Säkerhet PK/PD Expansion Cohorts

1. Histologiskt eller cytologiskt bevisad lokalt avancerad eller metastaserad solid tumör från följande lista, där standardterapi har misslyckats, som har bekräftats ha EGFR-uttryck via arkiv- eller färsk biopsivävnad före studieregistreringen.

   i. NSCLC ii. HNSCC iii. CRC iv. Esophageal adenocarcinoma v. Magcancer vi. Njurcellscancer vii. Bukspottskörtelcancer

2. Sjukdomen måste vara mätbar med minst 1 endimensionell mätbar lesion enligt RECIST 1.1.
3. Kan och vill ha en ny tumörbiopsi erhållen under screeningfönstret och en biopsi under behandling för farmakodynamisk analys.

Inklusionskriterier: Skivepitelcancer i huvud och hals (HNSCC) expansionskohorter

1. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat återfall eller metastaserande HNSCC som har bekräftats ha EGFR-uttryck via arkiv- eller färsk biopsivävnad före studieregistrering. Primära tumörplatser inkluderar orofarynx, munhåla, hypofarynx eller struphuvud. Deltagarna kanske inte har ett primärt tumörställe i nasofarynx (någon histologi).
2. Deltagarna måste ha radiografisk sjukdomsprogression medan de på eller efter att ha fått både platinabaserad kemoterapi och en anti-PD-(L)1-antikropp, administrerad antingen samtidigt eller sekventiellt.
3. Dokumenterat EGFR-uttryck av IHC.
4. Kan och vill ha en ny tumörbiopsi erhållen under screeningfönstret och en biopsi under behandling för farmakodynamisk analys.

Inklusionskriterier: Expansionskohorter för kolorektal cancer (CRC).

1. Histologiskt eller cytologiskt dokumenterad återfallande eller metastaserande kolorektal cancer som har bekräftats ha EGFR-uttryck via arkiv- eller färsk biopsivävnad före studieregistrering.
2. Måste ha fått en rad av antingen FOLFOX, CAPOX, FOLFIRI eller FOLFOXIRI med eller utan ett biologiskt agens. Tidigare behandling med en anti-EGFR-antikropp krävs för RAS-vildtypsdeltagare.
3. Deltagarna kan inte vara kända missmatch repair (MMR)/MSI high.
4. Deltagare får inte ha fått en anti-PD-(L)1.
5. Deltagarna måste ha radiografisk sjukdomsprogression under eller efter behandling för sin avancerade (återkommande/icke-opererbara/metastaserande) sjukdom.
6. Närvaro av minst 1 tumörskada tillgänglig för biopsi. En ny tumörbiopsi måste erhållas och skickas för analys vid det sponsorutsedda laboratoriet under screeningfönstret och under studiebehandling i enlighet med studiens laboratoriemanual.

Inklusionskriterier: icke-småcellig lungcancer (NSCLC) expansionskohorter

1. Histologiskt bekräftad NSCLC som uppfyller stadiets kriterier för stadium IIIB, stadium IV (enligt den 7:e IASCLC-klassificeringen av NSCLC), eller återkommande sjukdom som har bekräftats ha EGFR-uttryck via arkiv eller färsk biopsivävnad före studieregistreringen.
2. Patienter måste ha återkommande eller progressiv sjukdom under eller efter första linjens kombinationsbehandling med checkpoint-hämmare och platinabaserad kemoterapi. De får inte ha fått några efterföljande behandlingslinjer.
3. Patienter med stadium IIIB måste inte vara berättigade till lokala behandlingar med kurativ avsikt (t.ex. strålbehandling eller kirurgi).
4. Patienter måste ha fått och utvecklats på eller efter anti-PD-(L)1-behandling, inklusive de med genomiska förändringar som kan påverkas.
5. Status för handlingsbara mutationer (EGFR, ALK, ROS1, RET, etc.) måste vara känd (när testning är tillgänglig enligt land/regions standard för vårdpraxis); patienter med handlingsbara mutationer måste ha fått och utvecklats, ha varit intoleranta mot eller inte vara en kandidat för standard TKI (som tillgängligt per land/regions standard för vårdpraxis).
6. Närvaro av minst 1 tumörskada tillgänglig för biopsi. En ny tumörbiopsi måste erhållas och skickas för analys vid det sponsorutsedda laboratoriet under screeningfönstret och under studiebehandling i enlighet med studiens laboratoriemanual.

Exklusions kriterier:

1. Deltagarna får inte ha genomgått kemoterapi, strålbehandling (annat än palliativ benstyrd strålbehandling), eller större operation, eller fått ett annat prövningsmedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (om känt), vilket som är kortast, innan studiestartsbehandling.

2. Samtidig anticancerbehandling (t.ex. cytoreduktiv terapi, strålbehandling [förutom palliativ benstyrd strålbehandling], immunterapi eller cytokinterapi [förutom erytropoietin]), större kirurgi (exklusive tidigare diagnostisk biopsi), samtidig systemisk terapi med steroider eller andra immunsuppressiva medel läkemedel, eller användning av något prövningsläkemedel inom 28 dagar eller 5 halveringstider av läkemedlet (om känt), vilket som är kortast, innan studiebehandlingen påbörjas. Kortvarig administrering av systemiska steroider (t.ex. för allergiska reaktioner eller hantering av irAE) är tillåten.

   Obs: Deltagare som får bisfosfonat eller denosumab är berättigade, förutsatt att behandlingen påbörjades minst 14 dagar före den första dosen av DF9001.

3. Tidigare malign sjukdom annan än målmaligniteten som ska undersökas i denna studie inom de senaste 3 åren, med undantag för basal- eller skivepitelcancer i huden, låggradig prostatacancer (Gleason-poäng på ≤6) eller livmoderhalscancer i situ.
4. Förväntad livslängd på mindre än 3 månader.

5. Deltagare med hjärnmetastaser är uteslutna, såvida inte alla följande kriterier är uppfyllda:

   • Skador i centrala nervsystemet (CNS) är asymtomatiska, tidigare behandlade och ingen aktiv terapi krävs (dvs inga steroider för ödem).
   • Avbildning visar sjukdomsstabilitet 28 dagar från senaste behandling för CNS-metastaser.
6. Mottagande av någon organtransplantation, inklusive autolog eller allogen stamcellstransplantation.
7. Signifikanta akuta eller kroniska infektioner (inklusive historiskt positivt test för humant immunbristvirus [HIV], eller aktiv eller latent hepatit B eller aktiv hepatit C som testades under screeningfönstret). Om HBsAg är negativ och anti-hepatit B-kärnantikroppen är positiv, måste virus-DNA-belastningen för hepatit B vara omöjlig att upptäcka.
8. Redan existerande autoimmun sjukdom (förutom för deltagare med vitiligo) som behöver behandling med systemiska immunsuppressiva medel i mer än 28 dagar under de senaste 3 åren, eller kliniskt relevanta immunbrister (t.ex. dysgammaglobulinemi eller medfödda immunbrister). Deltagare med en historia av immunrelaterade endokrinopatier (t.ex. hypotyreos, typ 1-diabetes mellitus [TIDM] och binjurebarksvikt) som är stabila på hormonersättningsterapi kan vara berättigade för denna studie.

9. Deltagare med en känd sjukdomshistoria som kan utsätta dem för risk för kända toxiciteter av EGFR-blockering.

   • Historik av eller pågående keratit, ulcerös keratit eller perforering av hornhinnan,
   • Hjärt- och lungstopp i anamnesen om detta inte orsakats av en akut, reversibel etiologi som inte längre finns.
   • Anamnes med eller pågående lungfibros eller interstitiell lungsjukdom.
10. Kända allvarliga överkänslighetsreaktioner mot monoklonala antikroppar (≥Grad 3 av NCI-CTCAE v5.0), anamnes på anafylaxi eller okontrollerad astma (dvs 3 eller fler kännetecken av delvis kontrollerad astma).
11. Ihållande toxicitet relaterad till tidigare behandling >Grad 1 NCI-CTCAE v5.0; dock är alopeci ≤Grad 2, endokrinopatier ≤Grad 2 och sensorisk neuropati ≤Grad 2 acceptabla.

12. Deltagare som har fått en anti-PD-(L)1 som en tidigare behandlingslinje är kvalificerade för studien, om de inte har upplevt något av:

    • en läkemedelsrelaterad toxicitet av grad 3 eller 4 under och tillskrivs behandling med anti-PD-(L)1.
    • en läkemedelsrelaterad toxicitet av grad 2 som påverkade antingen lungorna eller nervsystemet, orsakad av administreringen av anti-PD-(L)1.
13. Graviditet eller amning hos kvinnor under studien.
14. Känt alkohol- eller drogmissbruk.

15. Allvarlig hjärtsjukdom eller medicinska tillstånd, inklusive men inte begränsat till:

    • Historik av New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt eller systolisk dysfunktion (vänster ventrikulär ejektionsfraktion [LVEF]
    • Högrisk okontrollerade arytmier (t.ex. takykardi med hjärtfrekvens >100/min i vila).
    • Signifikant ventrikulär arytmi (ventrikulär takykardi) eller högre grad av atrioventrikulär (AV) blockering (t.ex. AV-block, andra gradens AV-block Typ 2 [Mobitz 2] eller tredje gradens AV-block).
    • Angina pectoris som kräver medicin mot kärlkramp.
    • Kliniskt signifikant hjärtklaffsjukdom.
    • Bevis för transmural infarkt på EKG.
    • Dåligt kontrollerad hypertoni (definierad som systolisk >160 mm Hg eller diastolisk >100 mm Hg).
    • Kliniskt relevanta okontrollerade hjärtriskfaktorer, kliniskt relevant lungsjukdom eller något kliniskt relevant medicinskt tillstånd enligt utredaren som kan begränsa deltagandet i denna studie.
    • Svår dyspné i vila på grund av komplikationer av avancerad malignitet eller som kräver kompletterande syrgasbehandling.
16. Alla andra signifikanta sjukdomar (t.ex. inflammatorisk tarmsjukdom), som enligt utredaren kan försämra deltagarens förmåga att delta.
17. Alla psykiatriska tillstånd som skulle förbjuda förståelse eller givande av informerat samtycke.
18. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet.
19. Inte kapabel att ge undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av kraven och begränsningarna som anges i ICF och i detta protokoll.