Alpelisib/Inhibiteur iNOS/Nab-paclitaxel_MpBC

Critère d'intégration:

1. Le patient (ou son représentant légalement acceptable, le cas échéant) fournit un consentement éclairé écrit pour l'étude.
2. Être âgé d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé.
3. MpBC HER2 négatif confirmé histologiquement et/ou cancer du sein triple négatif (TNBC) avec des éléments squameux et/ou sarcomatoïdes, y compris une morphologie osseuse, chondroïde et fusiforme.
4. Statut HER2 négatif tel que défini par les directives actuelles de l'American Society of Clinical Oncology et du College of American Pathologists au moment de l'entrée dans l'étude.
5. MpBC localement avancé inopérable ou métastatique avec une maladie mesurable par RECIST 1.1 Les patients de première et de deuxième ligne seront éligibles pour cet essai. Les patients peuvent avoir reçu une immunothérapie antérieure, selon la norme de soins.
6. Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

7. Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 9,0 g/dl (sans transfusion sanguine dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 000/μL (sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines suivant le test de laboratoire utilisé pour déterminer l'éligibilité)
   • Bilirubine totale sérique (TB) ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN ; en cas de syndrome de Gilbert connu, une TB sérique plus élevée [>1,5 x LSN] est autorisée),
   • Aspartate transaminase/alanine transaminase ≤ 5 x LSN institutionnelle
   • Créatinine ≤ 1,5 fois la LSN ou clairance de la créatinine mesurée ≥ 60 mL/min/1.
8. Glycémie à jeun ≤ 140 mg/dl et HgbA1c ≤ 7,0.
9. Capacité à avaler des médicaments oraux.
10. Possibilité de prendre de l'aspirine.
11. Les femmes en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception pendant toute la durée de l'étude jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude. Un préservatif est requis pour tous les participants masculins sexuellement actifs pour les empêcher de concevoir un enfant ET pour empêcher l'administration du traitement de l'étude via le liquide séminal à leur partenaire. De plus, les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et jusqu'à la période spécifiée sur les étiquettes des médicaments à l'étude.
12. Si le patient a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement à l'étude.
13. Volonté et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés.

Critère d'exclusion:

1. Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants ou d'inducteurs puissants du cytochrome P450 (CYP)3A4. Le patient doit avoir arrêté les inhibiteurs puissants du CYP3A4 ou les inducteurs puissants du CYP3A4 pendant au moins 1 semaine avant le début du traitement de l'étude (exemples inclus dans l'annexe 2).
2. Recevez actuellement de la warfarine ou un autre anticoagulant dérivé de la coumarine pour le traitement, la prophylaxie ou autre. Le traitement par AOD, héparine, héparine de bas poids moléculaire, anticoagulants oraux directs ou fondaparinux est autorisé.
3. Utilisation simultanée de médicaments qui interagissent avec les niveaux de nitrate/nitrite (exemples inclus à l'annexe 3).
4. A reçu un traitement antérieur avec du nab-paclitaxel, un inhibiteur de Pl3K, un inhibiteur d'AKT ou un inhibiteur de mTOR.
5. Antécédents connus de syndrome de Steven Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique.
6. Étant donné que les agents HAART sont métabolisés par le CYP3A4, les patients séropositifs pour le VIH seront exclus de cet essai.
7. Hypertension mal contrôlée au départ (définie comme une pression artérielle systolique> 150 mm Hg). Des élévations isolées et non confirmées de la PA systolique n'excluront PAS la participation. Les patients souffrant d'hypertension contrôlée par des médicaments sont autorisés à condition qu'ils aient pris leurs médicaments actuels pendant au moins 4 semaines avant le cycle 1, jour 1.

8. Présente l'une des anomalies cardiaques suivantes :

   • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique
   • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association)
   • Cardiomyopathie documentée
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche
   • Infarctus du myocarde ~ 6 mois avant l'inscription
   • Angine de poitrine instable
   • Arythmie cardiaque grave non contrôlée
   • Péricardite symptomatique
   • Antécédents d'allongement congénital de l'intervalle QT
   • Intervalle QT corrigé absolu de > 480 msec en présence de potassium > 4,0 mEq/L et de magnésium > 1,8 mg/dl.
9. Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 3 semaines précédant l'administration du traitement de l'étude. REMARQUE : Les patients qui sont entrés dans la phase de suivi d'une étude expérimentale peuvent participer tant qu'il s'est écoulé 3 semaines après la dernière dose de l'agent expérimental précédent.
10. Hypersensibilité connue ou suspectée à l'un des composants ou excipients du traitement proposé (nab-paclitaxel, alpelisib, inhibiteur de l'iNOS, aspirine).
11. Malignité supplémentaire connue qui nécessite un traitement actif.
12. Pneumonite/maladie pulmonaire interstitielle au scanner thoracique initial ou maladie pulmonaire chronique modérée à sévère
13. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'étude.
14. Manifestations de malabsorption dues à une chirurgie gastro-intestinale antérieure, à une maladie de chirurgie gastro-intestinale ou à une raison inconnue.
15. Maladie métastatique du système nerveux central symptomatique/non traitée.
16. Diabète sucré de type I indépendamment de l'Hb A1c OU diabète sucré de type II non contrôlé défini comme une hémoglobine A1c > 7 %.
17. Ulcère gastrique non contrôlé
18. ≥ Neuropathie sensorielle de grade 2
19. Ostéonécrose de la mâchoire
20. Pancréatite
21. Enceinte, allaitante ou prévoyant de concevoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 30 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.