Alpelisib/iNOS Inhibitor/Nab-paclitaxel_MpBC

Critério de inclusão:

1. O paciente (ou representante legalmente aceitável, se aplicável) fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado.
3. MpBC HER2 negativo confirmado histologicamente e/ou câncer de mama triplo negativo (TNBC) com elementos escamosos e/ou sarcomatóides, incluindo morfologia óssea, condróide e fusiforme.
4. Status HER2 negativo conforme definido pelas diretrizes atuais da American Society of Clinical Oncology e College of American Pathologists no momento da entrada no estudo.
5. MpBC inoperável ou metastático localmente avançado com doença mensurável por RECIST 1.1 Os pacientes de primeira e segunda linha serão elegíveis para este estudo. Os pacientes podem ter recebido imunoterapia prévia, de acordo com o padrão de atendimento.
6. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group de 0 ou 1.

7. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (sem transfusão de sangue dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥1000/μL (sem suporte de fator estimulador de colônia de granulócitos dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
   • Contagem de plaquetas ≥100.000/μL (sem transfusão dentro de 2 semanas do teste de laboratório usado para determinar a elegibilidade)
   • Bilirrubina total sérica (TB) ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN; no caso da síndrome de Gilbert conhecida, é permitido um TB sérico mais alto [>1,5 x LSN]),
   • Aspartato transaminase/alanina transaminase ≤5 x LSN institucional
   • Creatinina ≤1,5X LSN ou depuração de creatinina medida ≥ 60 mL/min/1.
8. Glicemia em jejum de ≤140 mg/dl e HgbA1c ≤7,0.
9. Capacidade de engolir medicação oral.
10. Capacidade de tomar aspirina.
11. As mulheres com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos durante o estudo até 90 dias após a última dose do tratamento do estudo. Um preservativo é necessário para todos os participantes masculinos sexualmente ativos para impedi-los de ser pais de uma criança E para evitar a administração do tratamento do estudo via fluido seminal ao parceiro. Além disso, os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e até o período de tempo especificado nos rótulos dos medicamentos do estudo.
12. Se o paciente recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar o tratamento do estudo.
13. Disposto e capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados.

Critério de exclusão:

1. Uso concomitante de inibidores fortes ou indutores fortes do citocromo P450 (CYP)3A4. O paciente deve ter descontinuado fortes inibidores de CYP3A4 ou fortes indutores de CYP3A4 por pelo menos 1 semana antes do início do tratamento do estudo (Exemplos incluídos no Apêndice 2).
2. Atualmente recebendo varfarina ou outro anticoagulante derivado da cumarina para tratamento, profilaxia ou outro. A terapia com DOACs, heparina, heparina de baixo peso molecular, anticoagulantes orais diretos ou fondaparinux é permitida.
3. Uso concomitante de medicamentos que interagem com os níveis de nitrato/nitrito (Exemplos incluídos no Apêndice 3).
4. Recebeu tratamento anterior com nab-paclitaxel, inibidor de Pl3K, inibidor de AKT ou inibidor de mTOR.
5. História conhecida de síndrome de Steven Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.
6. Uma vez que os agentes HAART são metabolizados pelo CYP3A4, os doentes VIH positivos serão excluídos deste ensaio.
7. Hipertensão mal controlada no início do estudo (definida como pressão arterial sistólica >150 mm Hg). Elevações isoladas e não confirmadas da PA sistólica NÃO excluirão a participação. Pacientes com hipertensão controlada por medicamentos são permitidos desde que tenham tomado seus medicamentos atuais por pelo menos 4 semanas antes do Ciclo 1, Dia 1.

8. Tem alguma das seguintes anormalidades cardíacas:

   • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
   • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association)
   • Cardiomiopatia documentada
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo
   • Infarto do miocárdio ~ 6 meses antes da inscrição
   • Angina de peito instável
   • Arritmia cardíaca grave não controlada
   • pericardite sintomática
   • História de prolongamento do intervalo QT congênito
   • Intervalo QT absoluto corrigido >480 mseg na presença de potássio >4,0 mEq/L e magnésio >1,8 mg/dl.
9. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental nas 3 semanas anteriores à administração do tratamento do estudo. OBSERVAÇÃO: Os pacientes que entraram na fase de acompanhamento de um estudo experimental podem participar desde que tenham se passado 3 semanas após a última dose do agente experimental anterior.
10. Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a qualquer componente ou excipiente do esquema proposto (nab-paclitaxel, alpelisibe, inibidor de iNOS, aspirina).
11. Malignidade adicional conhecida que requer tratamento ativo.
12. Pneumonite/doença pulmonar intersticial na tomografia computadorizada basal do tórax ou doença pulmonar crônica moderada a grave
13. Transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
14. Manifestações de má absorção devido a cirurgia gastrointestinal prévia, doença cirúrgica gastrointestinal ou motivo desconhecido.
15. Doença metastática sintomática/não tratada do sistema nervoso central.
16. Diabetes mellitus tipo I independentemente de Hgb A1c OU diabetes mellitus tipo II não controlada definida como hemoglobina A1c >7%.
17. Úlcera gástrica não controlada
18. ≥ Neuropatia sensorial de grau 2
19. Osteonecrose da mandíbula
20. Pancreatite
21. Grávida, amamentando ou esperando conceber crianças dentro da duração projetada do estudo, começando com a pré-triagem ou visita de triagem até 30 dias após a última dose do tratamento do estudo.