Alpelisib/iNOS-remmer/Nab-paclitaxel_MpBC

Inclusiecriteria:

1. De patiënt (of wettelijk aanvaardbare vertegenwoordiger indien van toepassing) geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming voor het onderzoek.
2. Ten minste 18 jaar oud op de dag van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
3. Histologisch bevestigde HER2-negatieve MpBC en/of Triple Negative Breast Cancer (TNBC) met squameuze en/of sarcomatoïde elementen, waaronder bot-, chondroïde- en spindelmorfologie.
4. HER2-negatieve status zoals gedefinieerd door de huidige richtlijnen van de American Society of Clinical Oncology en het College of American Pathologists op het moment van deelname aan de studie.
5. Lokaal gevorderde inoperabele of gemetastaseerde MPBC met meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 Zowel eerstelijns- als tweedelijnspatiënten komen in aanmerking voor deze studie. Patiënten hebben mogelijk eerder immunotherapie gekregen, volgens de zorgstandaard.
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestatiestatus van 0 of 1.

7. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

   • Hemoglobine ≥9,0 g/dl (zonder bloedtransfusie binnen 2 weken na laboratoriumtest gebruikt om geschiktheid te bepalen)
   • Absoluut aantal neutrofielen ≥1000/μL (zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor binnen 2 weken na laboratoriumtest gebruikt om geschiktheid te bepalen)
   • Aantal bloedplaatjes ≥100.000/μL (zonder transfusie binnen 2 weken na laboratoriumtest gebruikt om geschiktheid te bepalen)
   • Serum totaal bilirubine (tbc) ≤1,5 ​​x institutionele bovengrens van normaal (ULN; in het geval van bekend syndroom van Gilbert is een hogere serumtbc [>1,5 x ULN] toegestaan),
   • Aspartaattransaminase/alaninetransaminase ≤5 x institutionele ULN
   • Creatinine ≤1,5x de ULN of gemeten creatinineklaring ≥ 60 ml/min/1.
8. Nuchtere bloedglucose van ≤140 mg/dl en HgbA1c ≤7,0.
9. Mogelijkheid om orale medicatie door te slikken.
10. Mogelijkheid om aspirine te nemen.
11. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van anticonceptie voor de duur van de studie tot 90 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling. Een condoom is vereist voor alle seksueel actieve mannelijke deelnemers om te voorkomen dat ze een kind verwekken EN om te voorkomen dat studiebehandeling via zaadvloeistof aan hun partner wordt toegediend. Bovendien mogen mannelijke deelnemers geen sperma doneren tijdens het onderzoek en tot de tijdsperiode zoals aangegeven op de etiketten van de onderzoeksgeneesmiddelen.
12. Als de patiënt een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende hersteld zijn van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de onderzoeksbehandeling wordt begonnen.
13. Bereid en in staat om te voldoen aan het protocol voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van behandelingen en geplande bezoeken en onderzoeken.

Uitsluitingscriteria:

1. Gelijktijdig gebruik van sterke remmers of sterke inductoren van cytochroom P450 (CYP)3A4. De patiënt moet het gebruik van sterke CYP3A4-remmers of sterke CYP3A4-inductoren gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de start van de studiebehandeling hebben gestaakt (voorbeelden opgenomen in bijlage 2).
2. Krijgt momenteel warfarine of een ander van coumarine afgeleid antistollingsmiddel voor behandeling, profylaxe of anderszins. Therapie met DOAC's, heparine, laagmoleculaire heparine, directe orale anticoagulantia of fondaparinux is toegestaan.
3. Gelijktijdig gebruik van medicijnen die een wisselwerking hebben met de nitraat-/nitrietwaarden (voorbeelden opgenomen in bijlage 3).
4. Kreeg eerdere behandeling met nab-paclitaxel, Pl3K-remmer, AKT-remmer of mTOR-remmer.
5. Bekende geschiedenis van het syndroom van Steven Johnson of toxische epidermale necrolyse.
6. Aangezien HAART-middelen worden gemetaboliseerd door CYP3A4, zullen HIV-positieve patiënten worden uitgesloten van deze studie.
7. Slecht gecontroleerde hypertensie bij baseline (gedefinieerd als systolische bloeddruk >150 mm Hg). Geïsoleerde, onbevestigde systolische bloeddrukverhogingen sluiten deelname NIET uit. Patiënten met medicatiegecontroleerde hypertensie zijn toegestaan, op voorwaarde dat ze hun huidige medicatie ten minste 4 weken voorafgaand aan cyclus 1, dag 1 hebben gebruikt.

8. Heeft een van de volgende hartafwijkingen:

   • Symptomatisch congestief hartfalen
   • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association)
   • Gedocumenteerde cardiomyopathie
   • Linkerventrikelejectiefractie
   • Myocardinfarct ~ 6 maanden voorafgaand aan inschrijving
   • Instabiele angina pectoris
   • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen
   • Symptomatische pericarditis
   • Geschiedenis van congenitale QT-verlenging
   • Absoluut gecorrigeerd QT-interval van >480 msec in aanwezigheid van kalium >4,0 mEq/L en magnesium >1,8 mg/dl.
9. Neemt momenteel deel aan of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksagent of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 3 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling. OPMERKING: Patiënten die de follow-upfase van een onderzoeksstudie zijn ingegaan, mogen deelnemen zolang het 3 weken na de laatste dosis van het vorige onderzoeksmiddel is verstreken.
10. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor een bestanddeel of hulpstof van het voorgestelde regime (nab-paclitaxel, alpelisib, iNOS-remmer, aspirine).
11. Bekende bijkomende maligniteit die actieve behandeling vereist.
12. Pneumonitis/interstitiële longziekte op baseline CT-scan van de borstkas of matige tot ernstige chronische longziekte
13. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zouden verstoren.
14. Manifestaties van malabsorptie als gevolg van eerdere gastro-intestinale chirurgie, gastro-intestinale chirurgie of een onbekende reden.
15. Symptomatische/onbehandelde gemetastaseerde ziekte van het centrale zenuwstelsel.
16. Type I diabetes mellitus ongeacht Hgb A1c OF ongecontroleerde type II diabetes mellitus gedefinieerd als hemoglobine A1c >7%.
17. Ongecontroleerde maagzweer
18. ≥ Graad 2 sensorische neuropathie
19. Osteonecrose van de kaak
20. Pancreatitis
21. Zwanger, borstvoeding gevend of in de verwachting kinderen te krijgen binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met de prescreening of het screeningsbezoek tot en met 30 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.