Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Алпелисиб/ингибитор iNOS/Nab-паклитаксел_MpBC

3 июня 2026 г. обновлено: The Methodist Hospital Research Institute

Испытание фазы II алпелисиба с ингибитором iNOS и Nab-паклитакселом у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местнораспространенным метапластическим раком молочной железы (MpBC)

Это научное исследование для проверки безопасности и эффективности использования препарата алпелисиб вместе с химиотерапией (наб-паклитаксел) и препаратом под названием L-NMMA у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местнораспространенным метапластическим раком молочной железы, которые не ответили на предыдущую терапию. лечения.

Участники этого исследования в дополнение к стандартной химиотерапии также получат препарат алпелисиб и L-NMMA. Терапия будет вводиться каждые 3 недели (1 цикл) до прогрессирования заболевания, токсичности или до тех пор, пока участник не выйдет из исследования. Химиотерапию наб-паклитакселом будут вводить внутривенно в 1-й день 3-недельного цикла. Участники будут принимать препарат алпелисиб перорально один раз в день в дозе, определенной в исследовании безопасности, а препарат L-NMMA будет вводиться внутривенно с 1 по 5 день 3-недельного цикла.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Это исследование фазы II с предварительным повышением/деэскалацией дозы, в ходе которого будет изучена эффективность и безопасность ингибитора iNOS и наб-паклитаксела в комбинации с алпелисибом у пациентов с HER2-отрицательным, метастатическим или местно-распространенным MpBC. Прогноз для метастатического или местно-распространенного метапластического рака молочной железы (МпРМЖ), редкого и высокорезистентного к химиотерапии подтипа ТНРМЖ, даже хуже, чем для неметапластического ТНРМЖ, при этом медиана общей выживаемости составляет от 3 до 8 месяцев.1 Стандартная системная химиотерапия остается единственным доступным вариантом лечения для пациентов с метастатическим или местно-распространенным MpBC, даже несмотря на то, что это заболевание в значительной степени рефрактерно к цитотоксическим препаратам. Таким образом, для улучшения прогноза у этих пациентов необходимы комбинированные стратегии для понимания и преодоления механизмов резистентности для улучшения предельной химиотерапевтической эффективности. Мы обнаружили, что индуцируемая синтаза оксида азота (iNOS) является важной мишенью для преодоления резистентности к химиотерапии при ТНРМЖ.2,3 Экспрессия iNOS повышена и связана с неблагоприятным прогнозом при инвазивном ТНРМЖ и МпРМЖ.2-5 Было показано, что оксид азота (NO) через iNOS индуцирует многие из основных онкогенных путей, таких как RAS/ERK, HIF1α, NF-κB и другие, что делает его уникальным онкогенным фактором. Одним из основных онкогенных путей, активируемых iNOS/NO, является путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt.6-9 Изменения в пути Pl3K/Akt также связаны с резистентностью к химиотерапии, особенно при MpBC.10-14 Мы предполагаем, что добавление ингибитора PI3K, алпелисиба, к ингибитору пан-NOS (L-NMMA) и наб-паклитакселу повысит частоту объективного ответа (ЧОО) у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-распространенным МРРМЖ. Пациенты как первой, так и второй линии будут иметь право на участие в этом испытании. Пациенты, возможно, получали предшествующую иммунотерапию в соответствии со стандартом лечения.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Оцененный)

36

Фаза

  • Фаза 2

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

Учебное резервное копирование контактов

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • Рекрутинг
        • National Institute of Health Clinical Center
        • Контакт:
          • Stanley Lipkowitz, Principal Investigator, MD
          • Номер телефона: 240-541-4547
          • Электронная почта: lipkowis@navmed.nci.nih.gov
    • Texas
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Рекрутинг
        • The University of Texas MD Anderson Cancer Center
        • Контакт:
          • Clinton Yam, Principal Investigator, MD, MS
          • Номер телефона: 713-792-2817
          • Электронная почта: TNBC-NOW@mdanderson.org
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • Рекрутинг
        • Houston Methodist Neal Cancer Center
        • Контакт:
          • Polly Niravath, MD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пациент (или законный представитель, если применимо) дает письменное информированное согласие на исследование.
  2. Возраст не моложе 18 лет на день подписания информированного согласия.
  3. Гистологически подтвержденный HER2-отрицательный МРРМЖ и/или тройной негативный рак молочной железы (ТНРМЖ) с плоскоклеточными и/или саркоматоидными элементами, включая костную, хондроидную и веретенообразную морфологию.
  4. Отрицательный статус HER2, как определено текущими рекомендациями Американского общества клинической онкологии и Колледжа американских патологоанатомов на момент включения в исследование.
  5. Местно-распространенный неоперабельный или метастатический MpBC с измеримым заболеванием по RECIST 1.1 Пациенты как первой, так и второй линии будут иметь право на участие в этом исследовании. Пациенты, возможно, получали предшествующую иммунотерапию в соответствии со стандартом лечения.
  6. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0 или 1.

  7. Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

    • Гемоглобин ≥9,0 г/дл (без переливания крови в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения соответствия требованиям)
    • Абсолютное количество нейтрофилов ≥1000/мкл (без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 2 недель после лабораторного теста, используемого для определения приемлемости)
    • Количество тромбоцитов ≥100 000/мкл (без переливания в течение 2 недель после лабораторного исследования, используемого для определения соответствия требованиям)
    • Общий билирубин в сыворотке (ТБ) ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН; в случае известного синдрома Жильбера допускается более высокий уровень билирубина в сыворотке [>1,5 x ВГН]),
    • Аспартаттрансаминаза/аланинтрансаминаза ≤5 x ВГН учреждения
    • Креатинин ≤1,5X ВГН или измеренный клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин/л.
  8. Глюкоза крови натощак ≤140 мг/дл и HgbA1c ≤7,0.
  9. Способность проглатывать пероральные лекарства.
  10. Возможность принимать аспирин.
  11. Женщины детородного возраста должны дать согласие на использование средств контрацепции на протяжении всего исследования в течение 90 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. Презерватив необходим всем сексуально активным участникам-мужчинам, чтобы они не стали отцами ребенка И чтобы предотвратить доставку исследуемого препарата через семенную жидкость их партнеру. Кроме того, участники мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и до периода времени, указанного на этикетках исследуемых препаратов.
  12. Если пациент перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала исследуемого лечения.
  13. Желание и способность соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и осмотры.

Критерий исключения:

  1. Одновременное применение сильных ингибиторов или сильных индукторов цитохрома P450 (CYP)3A4. Пациент должен прекратить прием сильных ингибиторов CYP3A4 или сильных индукторов CYP3A4 как минимум за 1 неделю до начала исследуемого лечения (примеры включены в Приложение 2).
  2. В настоящее время принимает варфарин или другой антикоагулянт на основе кумарина для лечения, профилактики или иным образом. Допускается терапия ПОАК, гепарином, низкомолекулярным гепарином, пероральными антикоагулянтами прямого действия или фондапаринуксом.
  3. Одновременное использование лекарств, влияющих на уровни нитратов/нитритов (примеры включены в Приложение 3).
  4. Ранее получали наб-паклитаксел, ингибитор Pl3K, ингибитор AKT или ингибитор mTOR.
  5. Известная история синдрома Стивена Джонсона или токсического эпидермального некролиза.
  6. Поскольку препараты ВААРТ метаболизируются CYP3A4, ВИЧ-положительные пациенты будут исключены из этого исследования.
  7. Плохо контролируемая артериальная гипертензия на исходном уровне (определяемая как систолическое артериальное давление > 150 мм рт. ст.). Изолированное, неподтвержденное повышение систолического АД НЕ исключает участия. Пациенты с артериальной гипертензией, контролируемой лекарствами, допускаются при условии, что они принимали свои текущие лекарства в течение как минимум 4 недель до цикла 1, день 1.

  8. Имеет любую из следующих сердечных аномалий:

    • Симптоматическая застойная сердечная недостаточность
    • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации)
    • Документально подтвержденная кардиомиопатия
    • Фракция выброса левого желудочка
    • Инфаркт миокарда примерно за 6 месяцев до включения в исследование
    • Нестабильная стенокардия
    • Серьезная неконтролируемая сердечная аритмия
    • Симптоматический перикардит
    • История врожденного удлинения интервала QT
    • Абсолютный скорректированный интервал QT > 480 мс в присутствии калия > 4,0 мэкв/л и магния > 1,8 мг/дл.
  9. В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель до назначения исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты, которые вступили в фазу последующего наблюдения исследовательского исследования, могут участвовать, если прошло 3 недели после последней дозы предыдущего исследуемого агента.
  10. Известная или предполагаемая гиперчувствительность к любому компоненту или вспомогательному веществу предлагаемой схемы (наб-паклитаксел, алпелисиб, ингибитор iNOS, аспирин).
  11. Известное дополнительное злокачественное новообразование, требующее активного лечения.
  12. Пневмонит/интерстициальное заболевание легких на исходном уровне КТ грудной клетки или хроническое заболевание легких средней и тяжелой степени
  13. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
  14. Проявления мальабсорбции из-за предшествующей операции на желудочно-кишечном тракте, хирургического заболевания желудочно-кишечного тракта или по неизвестной причине.
  15. Симптоматическое/нелеченое метастатическое заболевание центральной нервной системы.
  16. Сахарный диабет I типа независимо от Hgb A1c ИЛИ неконтролируемый сахарный диабет II типа, определяемый как гемоглобин A1c > 7%.
  17. Неконтролируемая язва желудка
  18. ≥ Сенсорная невропатия 2 степени
  19. Остеонекроз челюсти
  20. панкреатит
  21. Беременные, кормящие грудью или ожидающие зачатия детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга и до 30 дней после последней дозы исследуемого препарата.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Н/Д
  • Интервенционная модель: Одногрупповое задание
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Ингибитор iNOS и наб-паклитаксел в комбинации с алпелисибом.
Ингибитор iNOS и наб-паклитаксел в комбинации с алпелисибом у пациентов с HER2-отрицательным, метастатическим или местно-распространенным МРРМЖ.
Лекарство: L-НММА
Пациенты с HER2-отрицательным метастатическим или местно-распространенным MpBC будут получать комбинацию ингибитора iNOS, наб-паклитаксела и алпелисиба. В качестве профилактики тромбоза глубоких вен и артериальной гипертензии пациенты будут получать аспирин (81 мг перорально ежедневно) и амлодипин (10 мг перорально в дни 0-5 каждого цикла). Метформин будет начат в дозе 500 мг один раз в день, начиная с одной недели до лечения, чтобы снизить риск тяжелой гипергликемии. Основываясь на переносимости и серийных оценках уровня сахара в крови, доза метформина будет увеличена до 500 мг два раза в день, затем 500 мг во время завтрака и 1000 мг во время ужина, а затем, при необходимости, дальнейшее увеличение до 1000 мг два раза в день. При необходимости в качестве вторых антидиабетических средств будут использоваться сенсибилизаторы инсулина и/или SGLT2i. Для профилактики сыпи, вызванной алпелисибом, пациенты будут получать антигистаминные препараты (цетиризин 10 мг в день) вместе с алпелисибом.
Другие имена:
  • ингибитор iNOS

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Определите рекомендуемую дозу фазы II (RP2D)
Временное ограничение: RP2D будет определяться как самая высокая вводимая доза, при которой 6 пациентов завершают лечение, испытывая
Определите рекомендуемую дозу фазы II (RP2D) алпелисиба в сочетании со стандартной дозой наб-паклитаксела каждые 3 недели и L-NMMA
RP2D будет определяться как самая высокая вводимая доза, при которой 6 пациентов завершают лечение, испытывая
Частота объективных ответов (ЧОО)
Временное ограничение: Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
Частота объективного ответа (ЧОО) ингибитора iNOS и наб-паклитаксела в комбинации с алпелисибом у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-распространенным МРРМЖ.
Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
ВБП у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-распространенным МРРМЖ
Временное ограничение: Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
Выживаемость без прогрессирования (ВБП) у пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местнораспространенным MpBC, получавших ингибитор iNOS и наб-паклитаксел в комбинации с алпелисибом.
Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
ОВ пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-распространенным МРРМЖ
Временное ограничение: Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
Общая выживаемость (ОВ) пациентов с HER2-отрицательным метастатическим или местно-распространенным MpBC, получавших ингибитор iNOS и наб-паклитаксел в комбинации с алпелисибом.
Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
Анализ ответов на ингибитор iNOS и наб-паклитаксел в комбинации с алпелисибом.
Временное ограничение: Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
Анализ основанных на тканях и крови коррелятов ответов на ингибитор iNOS и наб-паклитаксел в комбинации с алпелисибом в доступных образцах.
Исследуемое лечение будет продолжаться до прогрессирования, неприемлемой токсичности, решения лечащего врача или выхода пациента из исследования. В среднем 6 циклов каждые 3 недели.
Мутация PIK3CA
Временное ограничение: Основная биопсия будет собрана на исходном уровне и после цикла 2. Каждый цикл составляет 21 день (каждые 3 недели).
Ткань будет собрана для обнаружения наличия мутации PIK3CA (например, E545K, E542K, H1047R/Y/L), и эффективность в соответствии с мутационным статусом PIK3CA оценивалась ретроспективно.
Основная биопсия будет собрана на исходном уровне и после цикла 2. Каждый цикл составляет 21 день (каждые 3 недели).

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

The Methodist Hospital Research Institute

Соавторы

Novartis Pharmaceuticals

Следователи

  • Главный следователь: Polly A Niravath, MD, Houston Methodist Cancer Center

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

12 января 2023 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 декабря 2026 г.

Завершение исследования (Оцененный)

2 декабря 2028 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

13 октября 2022 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

13 декабря 2022 г.

Первый опубликованный (Действительный)

21 декабря 2022 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

4 июня 2026 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

3 июня 2026 г.

Последняя проверка

1 июня 2026 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PRO00037649 (HMCC-BR22-001)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы

Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.

Да

Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.

Нет

продукт, произведенный в США и экспортированный из США.

Нет

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться