Alpelisib/iNOS inhibitor/Nab-paclitaxel_MpBC

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient (nebo právně přijatelný zástupce, pokud je to relevantní) poskytuje písemný informovaný souhlas se studií.
2. Minimálně 18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Histologicky potvrzený HER2 negativní MpBC a/nebo trojitý negativní karcinom prsu (TNBC) se skvamózními a/nebo sarkomatoidními elementy, včetně kostní, chondroidní a vřetenové morfologie.
4. HER2 negativní stav, jak je definován současnými směrnicemi American Society of Clinical Oncology a College of American Pathologists v době vstupu do studie.
5. Lokálně pokročilé inoperabilní nebo metastazující MpBC s měřitelným onemocněním podle RECIST 1.1 Do této studie budou vhodní pacienti první i druhé linie. Pacienti mohli dříve dostávat imunoterapii podle standardní péče.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.

7. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (bez krevní transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
   • Absolutní počet neutrofilů ≥1000/μl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
   • Počet krevních destiček ≥100 000/μl (bez transfuze do 2 týdnů od laboratorního testu použitého ke stanovení způsobilosti)
   • Celkový bilirubin v séru (TB) ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN; v případě známého Gilbertova syndromu je povolena vyšší sérová TBC [>1,5 x ULN]),
   • Aspartát transamináza/alanin transamináza ≤ 5 x institucionální ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo naměřená clearance kreatininu ≥ 60 ml/min/1.
8. Hladina glukózy v krvi nalačno ≤ 140 mg/dl a HgbA1c ≤ 7,0.
9. Schopnost polykat perorální léky.
10. Schopnost užívat aspirin.
11. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s používáním antikoncepce po dobu trvání studie až do 90 dnů po poslední dávce studijní léčby. Kondom je vyžadován pro všechny sexuálně aktivní mužské účastníky, aby se jim zabránilo zplodit dítě A aby se zabránilo podávání studijní léčby prostřednictvím semenné tekutiny jejich partnerce. Kromě toho mužští účastníci nesmějí darovat spermie během studie a až do časového období uvedeného na štítcích studovaných léků.
12. Pokud pacient podstoupil rozsáhlou operaci, musel se před zahájením studijní léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
13. Ochotný a schopný dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření.

Kritéria vyloučení:

1. Současné užívání silných inhibitorů nebo silných induktorů cytochromu P450 (CYP)3A4. Pacient musí vysadit silné inhibitory CYP3A4 nebo silné induktory CYP3A4 alespoň 1 týden před zahájením studijní léčby (příklady jsou uvedeny v příloze 2).
2. V současné době dostává warfarin nebo jiné antikoagulanty odvozené od kumarinu k léčbě, profylaxi nebo jinak. Je povolena terapie DOAC, heparinem, nízkomolekulárním heparinem, přímými perorálními antikoagulancii nebo fondaparinuxem.
3. Současné užívání léků, které interagují s hladinami dusičnanů/dusitanů (Příklady jsou uvedeny v příloze 3).
4. Absolvoval předchozí léčbu nab-paclitaxelem, inhibitorem Pl3K, inhibitorem AKT nebo inhibitorem mTOR.
5. Známá anamnéza Steven Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy.
6. Protože látky HAART jsou metabolizovány CYP3A4, HIV pozitivní pacienti budou z této studie vyloučeni.
7. Špatně kontrolovaná hypertenze na začátku (definovaná jako systolický krevní tlak > 150 mm Hg). Izolované, nepotvrzené zvýšení systolického TK NEVYloučí účast. Pacienti s hypertenzí kontrolovanou léky jsou povoleni za předpokladu, že užívali své současné léky alespoň 4 týdny před 1. cyklem, dnem 1.

8. Má některou z následujících srdečních abnormalit:

   • Symptomatické městnavé srdeční selhání
   • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association)
   • Dokumentovaná kardiomyopatie
   • Ejekční frakce levé komory
   • Infarkt myokardu ~ 6 měsíců před zařazením
   • Nestabilní angina pectoris
   • Závažná nekontrolovaná srdeční arytmie
   • Symptomatická perikarditida
   • Anamnéza vrozeného prodloužení QT intervalu
   • Absolutní korigovaný QT interval >480 ms v přítomnosti draslíku >4,0 mEq/l a hořčíku >1,8 mg/dl.
9. V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo použil zkušební zařízení během 3 týdnů před podáním studijní léčby. POZNÁMKA: Pacienti, kteří vstoupili do následné fáze hodnocené studie, se mohou zúčastnit, pokud uplynuly 3 týdny po poslední dávce předchozí hodnocené látky.
10. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na kteroukoli složku nebo pomocnou látku navrhovaného režimu (nab-paklitaxel, alpelisib, inhibitor iNOS, aspirin).
11. Známá další malignita, která vyžaduje aktivní léčbu.
12. Pneumonitida/intersticiální plicní onemocnění na výchozím CT vyšetření hrudníku nebo středně těžké až těžké chronické plicní onemocnění
13. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související s užíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
14. Projevy malabsorpce v důsledku předchozího gastrointestinálního chirurgického zákroku, gastrointestinálního chirurgického onemocnění nebo neznámého důvodu.
15. Symptomatické/neléčené metastatické onemocnění centrálního nervového systému.
16. Diabetes mellitus typu I bez ohledu na Hgb A1c NEBO nekontrolovaný diabetes mellitus typu II definovaný jako hemoglobin A1c >7 %.
17. Nekontrolovaný žaludeční vřed
18. ≥ Senzorická neuropatie 2. stupně
19. Osteonekróza čelisti
20. Pankreatitida
21. Těhotné, kojící nebo očekávané početí dětí během plánovaného trvání studie, počínaje prescreeningem nebo screeningovou návštěvou do 30 dnů po poslední dávce studijní léčby.