Alpelisib/iNOS-hämmare/Nab-paclitaxel_MpBC

Inklusionskriterier:

1. Patienten (eller juridiskt godtagbar representant om tillämpligt) ger skriftligt informerat samtycke till studien.
2. Minst 18 år på dagen för undertecknande av informerat samtycke.
3. Histologiskt bekräftad HER2-negativ MpBC och/eller trippelnegativ bröstcancer (TNBC) med skivepitel- och/eller sarkomatoida element, inklusive ben-, kondroid- och spindelmorfologi.
4. HER2-negativ status enligt definitionen av American Society of Clinical Oncology och College of American Pathologists riktlinjer vid tidpunkten för studieinträde.
5. Lokalt avancerad inoperabel eller metastaserande MpBC med mätbar sjukdom enligt RECIST 1.1 Både första- och andra linjens patienter kommer att vara berättigade till denna studie. Patienter kan ha fått immunterapi tidigare, enligt vårdstandard.
6. Eastern Cooperative Oncology Group prestationsstatus på 0 eller 1.

7. Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

   • Hemoglobin ≥9,0 g/dl (utan blodtransfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
   • Absolut neutrofilantal ≥1000/μL (utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
   • Trombocytantal ≥100 000/μL (utan transfusion inom 2 veckor efter laboratorietest som använts för att fastställa lämplighet)
   • Totalt serumbilirubin (TB) ≤1,5 ​​x institutionell övre normalgräns (ULN; i fallet med känt Gilberts syndrom är en högre serum-TB [>1,5 x ULN] tillåten),
   • Aspartattransaminas/alanintransaminas ≤5 x institutionell ULN
   • Kreatinin ≤1,5X ULN eller uppmätt kreatininclearance ≥ 60 mL/min/1.
8. Fastande blodsocker på ≤140 mg/dl och HgbA1c ≤7,0.
9. Förmåga att svälja oral medicin.
10. Förmåga att ta aspirin.
11. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att använda preventivmedel under studiens varaktighet upp till 90 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen. En kondom krävs för alla sexuellt aktiva manliga deltagare för att förhindra att de blir far till ett barn OCH för att förhindra leverans av studiebehandling via sädesvätska till sin partner. Dessutom får manliga deltagare inte donera spermier under studien och upp till den tidsperiod som anges i etiketter för studieläkemedel.
12. Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan studiebehandlingen påbörjas.
13. Vill och kan följa protokollet under studiens varaktighet inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar.

Exklusions kriterier:

1. Samtidig användning av starka hämmare eller starka inducerare av cytokrom P450 (CYP)3A4. Patienten måste ha avbrutit behandlingen med starka CYP3A4-hämmare eller starka CYP3A4-inducerare i minst 1 vecka innan studiebehandlingen påbörjas (exempel inkluderade i bilaga 2).
2. Får för närvarande warfarin eller andra kumarinhärledda antikoagulantia för behandling, profylax eller annat. Terapi med DOAC, heparin, lågmolekylärt heparin, direkta orala antikoagulantia eller fondaparinux är tillåten.
3. Samtidig användning av läkemedel som interagerar med nitrat/nitritnivåer (exempel inkluderade i bilaga 3).
4. Fick tidigare behandling med nab-paklitaxel, Pl3K-hämmare, AKT-hämmare eller mTOR-hämmare.
5. Känd historia av Steven Johnsons syndrom eller toxisk epidermal nekrolys.
6. Eftersom HAART-medel metaboliseras av CYP3A4 kommer HIV-positiva patienter att uteslutas från denna studie.
7. Dåligt kontrollerad hypertoni vid baslinjen (definierat som systoliskt blodtryck >150 mm Hg). Isolerade, obekräftade systoliska blodtrycksförhöjningar utesluter INTE deltagande. Patienter med läkemedelskontrollerad hypertoni är tillåtna förutsatt att de har tagit sina nuvarande mediciner i minst 4 veckor före cykel 1, dag 1.

8. Har någon av följande hjärtavvikelser:

   • Symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
   • Historik av dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV)
   • Dokumenterad kardiomyopati
   • Vänster ventrikulär ejektionsfraktion
   • Hjärtinfarkt ~6 månader före inskrivning
   • Instabil angina pectoris
   • Allvarlig okontrollerad hjärtarytmi
   • Symtomatisk perikardit
   • Historik av medfödd QT-förlängning
   • Absolut korrigerat QT-intervall på >480 msek i närvaro av kalium >4,0 mEq/L och magnesium >1,8 mg/dl.
9. Deltar för närvarande i eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller har använt en prövningsapparat inom 3 veckor före administrering av studiebehandling. OBS: Patienter som har gått in i uppföljningsfasen av en undersökningsstudie kan delta så länge det har gått 3 veckor efter den sista dosen av det tidigare prövningsmedlet.
10. Känd eller misstänkt överkänslighet mot någon komponent eller hjälpämne i den föreslagna kuren (nab-paklitaxel, alpelisib, iNOS-hämmare, aspirin).
11. Känd ytterligare malignitet som kräver aktiv behandling.
12. Pneumonit/interstitiell lungsjukdom på baslinje CT-skanning av bröstet eller måttlig till svår kronisk lungsjukdom
13. Kända psykiatriska störningar eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med studiens krav.
14. Manifestationer av malabsorption på grund av tidigare gastrointestinal kirurgi, gastrointestinal kirurgisk sjukdom eller okänd orsak.
15. Symtomatisk/obehandlad metastaserande sjukdom i centrala nervsystemet.
16. Typ I diabetes mellitus oavsett Hgb A1c ELLER okontrollerad typ II diabetes mellitus definierad som hemoglobin A1c >7 %.
17. Okontrollerat magsår
18. ≥ Sensorisk neuropati av grad 2
19. Osteonekros i käken
20. Pankreatit
21. Gravid, ammar eller förväntar sig att bli gravid inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 30 dagar efter den sista dosen av studiebehandlingen.