Alpelisib/iNOS-Inhibitor/Nab-Paclitaxel_MpBC

Einschlusskriterien:

1. Der Patient (oder gegebenenfalls ein gesetzlich zulässiger Vertreter) gibt eine schriftliche Einverständniserklärung für die Studie ab.
2. Mindestens 18 Jahre alt am Tag der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung.
3. Histologisch bestätigter HER2-negativer MpBC und/oder dreifach negativer Brustkrebs (TNBC) mit Plattenepithel- und/oder sarkomatoiden Elementen, einschließlich ossärer, chondroider und spindeliger Morphologie.
4. HER2-negativer Status gemäß den aktuellen Richtlinien der American Society of Clinical Oncology und des College of American Pathologists zum Zeitpunkt des Studieneintritts.
5. Lokal fortgeschrittenes inoperables oder metastasiertes MpBC mit messbarer Erkrankung nach RECIST 1.1 Sowohl Erst- als auch Zweitlinienpatienten sind für diese Studie geeignet. Die Patienten haben möglicherweise eine vorherige Immuntherapie gemäß Behandlungsstandard erhalten.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.

7. Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

   • Hämoglobin ≥9,0 g/dl (ohne Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 2 Wochen nach dem zur Bestimmung der Eignung verwendeten Labortest)
   • Thrombozytenzahl ≥ 100.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen nach Labortest zur Bestimmung der Eignung)
   • Serum-Gesamtbilirubin (TB) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN; bei bekanntem Gilbert-Syndrom ist eine höhere Serum-TB [> 1,5 x ULN] zulässig),
   • Aspartat-Transaminase/Alanin-Transaminase ≤5 x institutionelle ULN
   • Kreatinin ≤ 1,5 x ULN oder gemessene Kreatinin-Clearance ≥ 60 ml/min/1.
8. Nüchternblutzucker ≤140 mg/dl und HgbA1c ≤7,0.
9. Fähigkeit, orale Medikamente zu schlucken.
10. Fähigkeit zur Einnahme von Aspirin.
11. Frauen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für die Dauer der Studie bis 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung Verhütungsmittel anzuwenden. Ein Kondom ist für alle sexuell aktiven männlichen Teilnehmer erforderlich, um zu verhindern, dass sie ein Kind zeugen UND um zu verhindern, dass das Studienmedikament über die Samenflüssigkeit an ihren Partner abgegeben wird. Darüber hinaus dürfen männliche Teilnehmer während der Studie und bis zu dem auf den Etiketten der Studienmedikamente angegebenen Zeitraum kein Sperma spenden.
12. Wenn sich der Patient einem größeren chirurgischen Eingriff unterzogen hat, muss er sich vor Beginn der Studienbehandlung angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
13. Bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen.

Ausschlusskriterien:

1. Gleichzeitige Anwendung von starken Inhibitoren oder starken Induktoren von Cytochrom P450 (CYP)3A4. Der Patient muss starke CYP3A4-Hemmer oder starke CYP3A4-Induktoren mindestens 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung abgesetzt haben (Beispiele in Anhang 2).
2. Derzeit Warfarin oder ein anderes von Cumarin abgeleitetes Antikoagulans zur Behandlung, Prophylaxe oder anderweitig erhalten. Eine Therapie mit DOAKs, Heparin, niedermolekularem Heparin, direkten oralen Antikoagulanzien oder Fondaparinux ist erlaubt.
3. Gleichzeitige Einnahme von Medikamenten, die mit Nitrat-/Nitritspiegeln interagieren (Beispiele in Anhang 3 enthalten).
4. Vorherige Behandlung mit nab-Paclitaxel, Pl3K-Inhibitor, AKT-Inhibitor oder mTOR-Inhibitor erhalten.
5. Bekannte Geschichte des Steven-Johnson-Syndroms oder der toxischen epidermalen Nekrolyse.
6. Da HAART-Mittel durch CYP3A4 metabolisiert werden, werden HIV-positive Patienten von dieser Studie ausgeschlossen.
7. Schlecht eingestellter Bluthochdruck zu Studienbeginn (definiert als systolischer Blutdruck > 150 mm Hg). Isolierte, unbestätigte systolische Blutdruckerhöhungen schließen die Teilnahme NICHT aus. Patienten mit medikamentös kontrolliertem Bluthochdruck sind zugelassen, sofern sie ihre aktuellen Medikamente mindestens 4 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1, eingenommen haben.

8. Hat eine der folgenden Herzanomalien:

   • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
   • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association)
   • Dokumentierte Kardiomyopathie
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion
   • Myokardinfarkt ~6 Monate vor der Einschreibung
   • Instabile Angina pectoris
   • Schwere unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
   • Symptomatische Perikarditis
   • Geschichte der angeborenen QT-Verlängerung
   • Absolutes korrigiertes QT-Intervall von > 480 ms in Gegenwart von Kalium > 4,0 mÄq/l und Magnesium > 1,8 mg/dl.
9. Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat innerhalb von 3 Wochen vor der Verabreichung der Studienbehandlung ein Prüfgerät verwendet. HINWEIS: Patienten, die in die Nachbeobachtungsphase einer Prüfstudie eingetreten sind, können teilnehmen, solange die letzte Dosis des vorherigen Prüfpräparats 3 Wochen zurückliegt.
10. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff des vorgeschlagenen Regimes (nab-Paclitaxel, Alpelisib, iNOS-Inhibitor, Aspirin).
11. Bekannte zusätzliche Malignität, die eine aktive Behandlung erfordert.
12. Pneumonitis/ interstitielle Lungenerkrankung bei Ausgangs-CT des Brustkorbs oder mittelschwere bis schwere chronische Lungenerkrankung
13. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
14. Manifestationen einer Malabsorption aufgrund einer früheren Magen-Darm-Operation, einer gastrointestinalen Operation oder einer unbekannten Ursache.
15. Symptomatische/unbehandelte metastasierende Erkrankung des zentralen Nervensystems.
16. Diabetes mellitus Typ I, unabhängig von Hgb A1c ODER unkontrollierter Diabetes mellitus Typ II, definiert als Hämoglobin A1c >7 %.
17. Unkontrolliertes Magengeschwür
18. ≥ Grad 2 sensorische Neuropathie
19. Osteonekrose des Kiefers
20. Pankreatitis
21. Schwangere, stillende oder schwangere Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 30 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.