Alpelisib/inhibidor de iNOS/Nab-paclitaxel_MpBC

Criterios de inclusión:

1. El paciente (o su representante legalmente aceptable, si corresponde) brinda su consentimiento informado por escrito para el estudio.
2. Tener al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado.
3. MpBC HER2 negativo confirmado histológicamente y/o cáncer de mama triple negativo (TNBC) con elementos escamosos y/o sarcomatoides, incluida la morfología ósea, condroide y del huso.
4. Estado HER2 negativo según lo definido por las pautas actuales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica y el Colegio de Patólogos Estadounidenses en el momento del ingreso al estudio.
5. MpBC localmente avanzado inoperable o metastásico con enfermedad medible según RECIST 1.1 Tanto los pacientes de primera línea como los de segunda línea serán elegibles para este ensayo. Los pacientes pueden haber recibido inmunoterapia previa, según el estándar de atención.
6. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0 o 1.

7. Función adecuada de órganos y médula como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl (sin transfusión de sangre dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1000/μL (sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
   • Recuento de plaquetas ≥100 000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas posteriores a la prueba de laboratorio utilizada para determinar la elegibilidad)
   • Bilirrubina sérica total (TB) ≤1,5 ​​x límite superior institucional de la normalidad (LSN; en el caso de síndrome de Gilbert conocido, se permite una TB sérica superior [>1,5 x ULN]),
   • Aspartato transaminasa/alanina transaminasa ≤5 x LSN institucional
   • Creatinina ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina medido ≥ 60 ml/min/1.
8. Glicemia en ayunas de ≤140 mg/dl y HgbA1c ≤7,0.
9. Capacidad para tragar medicamentos orales.
10. Capacidad para tomar aspirina.
11. Las mujeres en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos durante la duración del estudio hasta 90 días después de la última dosis del tratamiento del estudio. Se requiere un condón para todos los participantes masculinos sexualmente activos para evitar que engendren un hijo Y para evitar que su pareja reciba el tratamiento del estudio a través del líquido seminal. Además, los participantes masculinos no deben donar esperma durante el estudio y hasta el período de tiempo especificado en las etiquetas de los medicamentos del estudio.
12. Si el paciente recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento del estudio.
13. Dispuesto y capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados.

Criterio de exclusión:

1. Uso concomitante de inhibidores fuertes o inductores fuertes del citocromo P450 (CYP)3A4. El paciente debe haber suspendido los inhibidores potentes de CYP3A4 o los inductores potentes de CYP3A4 durante al menos 1 semana antes del inicio del tratamiento del estudio (Ejemplos incluidos en el Apéndice 2).
2. Recibe actualmente warfarina u otro anticoagulante derivado de la cumarina para tratamiento, profilaxis u otros. Se permite la terapia con ACOD, heparina, heparina de bajo peso molecular, anticoagulantes orales directos o fondaparinux.
3. Uso concurrente de medicamentos que interactúan con los niveles de nitrato/nitrito (Ejemplos incluidos en el Apéndice 3).
4. Recibió tratamiento previo con nab-paclitaxel, inhibidor de Pl3K, inhibidor de AKT o inhibidor de mTOR.
5. Antecedentes conocidos de síndrome de Steven Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
6. Dado que los agentes HAART son metabolizados por CYP3A4, los pacientes VIH positivos serán excluidos de este ensayo.
7. Hipertensión mal controlada al inicio del estudio (definida como presión arterial sistólica > 150 mm Hg). Las elevaciones aisladas y no confirmadas de la PA sistólica NO excluirán la participación. Se permite a los pacientes con hipertensión controlada con medicamentos siempre que hayan estado tomando sus medicamentos actuales durante al menos 4 semanas antes del ciclo 1, día 1.

8. Tiene alguna de las siguientes anomalías cardíacas:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
   • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association)
   • Miocardiopatía documentada
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo
   • Infarto de miocardio ~ 6 meses antes de la inscripción
   • Angina de pecho inestable
   • Arritmia cardiaca grave no controlada
   • Pericarditis sintomática
   • Antecedentes de prolongación QT congénita
   • Intervalo QT absoluto corregido de >480 ms en presencia de potasio >4,0 mEq/l y magnesio >1,8 mg/dl.
9. Está participando actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha usado un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas anteriores a la administración del tratamiento del estudio. NOTA: Los pacientes que han entrado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan pasado 3 semanas después de la última dosis del agente de investigación anterior.
10. Hipersensibilidad conocida o sospechada a cualquier componente o excipiente del régimen propuesto (nab-paclitaxel, alpelisib, inhibidor de iNOS, aspirina).
11. Neoplasia maligna adicional conocida que requiere tratamiento activo.
12. Neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada de tórax basal o enfermedad pulmonar crónica de moderada a grave
13. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que podrían interferir con la cooperación con los requisitos del estudio.
14. Manifestaciones de malabsorción debido a cirugía gastrointestinal previa, enfermedad de cirugía gastrointestinal o una razón desconocida.
15. Enfermedad metastásica del sistema nervioso central sintomática/no tratada.
16. Diabetes mellitus tipo I independientemente de la Hgb A1c O diabetes mellitus tipo II no controlada definida como hemoglobina A1c >7%.
17. Úlcera gástrica no controlada
18. Neuropatía sensorial de grado ≥ 2
19. Osteonecrosis de mandíbula
20. Pancreatitis
21. Embarazada, amamantando o esperando concebir hijos dentro de la duración proyectada del estudio, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.