Galunisertib associé à la capécitabine dans le CCR avancé avec PM

Critère d'intégration:

1. Preuve histologique ou cytologique de CCR avec au moins des métastases péritonéales confirmées (la présence de métastases extrapéritonéales supplémentaires est autorisée );
2. Progression de la maladie ou rechute lors du traitement d'un CCR avancé avec une chimiothérapie contenant de la fluoropyrimidine en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments anticancéreux, sans option de traitement au moment de l'inclusion (les associations avec l'oxaliplatine, l'irinotécan, le bevacizumab et le cetuximab/panitumumab sont autorisées) ;
3. Âge ≥ 18 ans ;
4. Capable et disposé à donner un consentement éclairé écrit et le formulaire de consentement éclairé doit avoir été signé avant le début de l'essai ;
5. Statut de performance de l'OMS ≤ 1 ;
6. Capable et disposé à subir un prélèvement sanguin pour une analyse pharmacocinétique ;
7. Capable et désireux de subir une biopsie tumorale avant le début, pendant le traitement et à la fin du traitement ;
8. Espérance de vie > 3 mois permettant un suivi adéquat de la toxicité et de l'activité antitumorale ;
9. Maladie évaluable selon les critères RECIST 1.1 (maladie mesurable pour la phase II ; maladie évaluable suffisante pour la phase I) ;

10. Valeurs de laboratoire de sécurité minimales acceptables

    1. NAN de ≥1,5 x 109/L
    2. Numération plaquettaire ≥100 x 109/L
    3. Fonction hépatique telle que définie par une bilirubine sérique ≤ 1,5 x LSN, ALAT et ASAT ≤ 3,0 x LSN, ou ALAT et ASAT < 5 x LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
    4. Fonction rénale telle que définie par la créatinine sérique ≤ 1,5 x LSN
    5. Clairance de la créatinine ≥ 50 ml/min (selon la formule de Cockcroft-Gault ou MDRD) ;
11. Test de grossesse négatif (urine ou sérum) pour les patientes en âge de procréer.
12. Capable et désireux d'avaler des comprimés.

Critère d'exclusion:

1. Tout traitement avec des médicaments expérimentaux dans les 30 jours précédant la réception de la première dose de traitement expérimental et/ou radio- ou chimiothérapie dans les 2 dernières semaines précédant la réception de la première dose de traitement expérimental. La radiothérapie palliative (1x 8Gy) est autorisée ; sauf radiothérapie focalisée sur le foie ;
2. Déficit complet ou partiel connu ou suspecté en dihydropyrimidine déshydrogénase (mutant pour le génotype DPD*2A, le génotype 1236G>A, le génotype 1679T>G et le génotype 2846A>T);
3. Maladie leptoméningée symptomatique ou non traitée ;

4. Métastases cérébrales symptomatiques. Les patients précédemment traités ou non traités pour ces affections asymptomatiques en l'absence de corticothérapie sont autorisés à s'inscrire. Les métastases cérébrales doivent être stables avec vérification par imagerie (par ex.

   IRM cérébrale ou tomodensitométrie réalisée lors du dépistage ne démontrant aucune preuve actuelle de métastases cérébrales progressives). Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des antiépileptiques inducteurs enzymatiques ou des corticostéroïdes ;

5. Antécédents de maladie cardiaque, y compris infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude, angine de poitrine instable, insuffisance cardiaque congestive de classe III/IV de la New York Heart Association, ou hypertension non contrôlée, anomalies cardiaques majeures, prédisposition à développer des anévrismes, y compris des antécédents familiaux d'anévrismes, de syndrome de Marfan, de valve aortique bicuspide ou de signes de lésions des gros vaisseaux du cœur ;
6. Traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 et/ou un traitement concomitant avec des substrats du CYP2C9 avec une fenêtre thérapeutique étroite, y compris, mais sans s'y limiter, les anticoagulants antagonistes de la vitamine K (par ex. acénocoumarol, phenprocoumone et warfarine) et la phénytoïne ne sont pas autorisés ;
7. Altération de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du galunisertib oral (par exemple, maladies ulcéreuses, nausées incontrôlées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption, chirurgie majeure de l'intestin grêle) ;
8. Femme enceinte ou allaitante ;
9. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure au cours des 2 dernières semaines précédant le début du médicament à l'étude ou qui n'auraient pas complètement récupéré d'une intervention chirurgicale précédente ;
10. Infection active nécessitant des antibiotiques systémiques ou maladie infectieuse non contrôlée ;
11. Patients ayant des antécédents connus d'hépatite B ou C ou patients de type VIH-1 ou VIH-2 connus pour le virus de l'immunodéficience humaine ;
12. Autre affection médicale ou psychiatrique grave, aiguë ou chronique ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'étude ;
13. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments ou excipients à l'étude.
14. Pour les femmes en âge de procréer : accord pour rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an (lorsqu'elles sont utilisées systématiquement et correctement) pendant la période de traitement et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de galunisertib et/ou de capécitabine.
15. Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme.