Galunisertib kombinerat med capecitabin i avancerad CRC med PM

Inklusionskriterier:

1. Histologiska eller cytologiska bevis på CRC med åtminstone bekräftade peritoneala metastaser (närvaro av ytterligare extraperitoneala metastaser är tillåten);
2. Sjukdomsprogression eller återfall vid behandling för avancerad CRC med fluoropyrimidininnehållande kemoterapi som enstaka medel eller i kombination med andra läkemedel mot cancer, utan behandlingsalternativ vid tidpunkten för inkluderingen (kombinationer med oxaliplatin, irinotekan, bevacizumab och cetuximab/panitumumab är tillåtna);
3. Ålder ≥ 18 år;
4. Kunna och vilja ge skriftligt informerat samtycke och informerat samtycke måste ha undertecknats innan rättegången påbörjas;
5. WHO prestationsstatus på ≤1;
6. Kan och vill genomgå blodprover för PK-analys;
7. Kan och vill genomgå tumörbiopsi före start, under behandling och i slutet av behandlingen;
8. Förväntad livslängd > 3 månader vilket tillåter adekvat uppföljning av toxicitet och antitumöraktivitet;
9. Evaluerbar sjukdom enligt RECIST 1.1-kriterier (mätbar sjukdom för fas II-delen; evaluerbar sjukdom är tillräcklig för fas I-delen);

10. Minimala acceptabla säkerhetslaboratorievärden

    1. ANC på ≥1,5 x 109/L
    2. Trombocytantal på ≥100 x 109/L
    3. Leverfunktion enligt definition av serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN, ALAT och ASAT ≤ 3,0 x ULN, eller ALAT och ASAT < 5 x ULN hos patienter med levermetastaser
    4. Njurfunktion enligt definition av serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN
    5. Kreatininclearance ≥ 50 ml/min (med Cockcroft-Gault formel eller MDRD);
11. Negativt graviditetstest (urin eller serum) för kvinnliga patienter med fertil ålder.
12. Kan och vill svälja tabletter.

Exklusions kriterier:

1. All behandling med prövningsläkemedel inom 30 dagar före mottagande av den första dosen av prövningsbehandling och/eller radio- eller kemoterapi inom de senaste 2 veckorna före mottagande av den första dosen av prövningsbehandling. Palliativ strålning (1x 8Gy) är tillåten; förutom strålbehandling fokuserad på levern;
2. Känd eller misstänkt fullständig eller partiell dihydropyrimidindehydrogenasbrist (mutant för DPD*2A-genotyp, 1236G>A-genotyp, 1679T>G-genotyp och 2846A>T-genotyp);
3. Symtomatisk eller obehandlad leptomeningeal sjukdom;

4. Symtomatisk hjärnmetastasering. Patienter som tidigare behandlats eller obehandlats för dessa tillstånd som är asymtomatiska i frånvaro av kortikosteroidbehandling tillåts anmäla sig. Hjärnmetastaser måste vara stabila med verifiering genom bildbehandling (t.ex.

   hjärn-MRT eller CT avslutad vid screening som inte visar några aktuella bevis på progressiva hjärnmetastaser). Patienter får inte ta emot enzyminducerande antiepileptika eller kortikosteroider;

5. Anamnes på hjärtsjukdom, inklusive hjärtinfarkt inom 6 månader före första dosen av studiemedicin, instabil angina pectoris, New York Heart Association Klass III/IV hjärtsvikt, eller okontrollerad hypertoni, allvarliga hjärtavvikelser, en predisposition för att utveckla aneurysm inklusive familjehistoria av aneurysm, Marfans syndrom, bikuspidal aortaklaff eller tecken på skada på hjärtats stora kärl;
6. Behandling med CYP3A4-inducerare eller -hämmare och/eller samtidig behandling med CYP2C9-substrat med smalt terapeutiskt fönster, inklusive men inte begränsat till vitamin K-antagoniserande antikoagulantia (t. acenocoumarol, fenprocoumon och warfarin) och fenytoin är inte tillåtna;
7. Försämring av gastrointestinal (GI) funktion eller GI-sjukdom som signifikant kan förändra absorptionen av oralt galunisertib (t.ex. ulcerösa sjukdomar, okontrollerat illamående, kräkningar, diarré, malabsorptionssyndrom, större tunntarmskirurgi);
8. Kvinna som är gravid eller ammar;
9. Patienter som har genomgått någon större operation under de senaste 2 veckorna innan studieläkemedlet påbörjades eller som inte skulle ha återhämtat sig helt från tidigare operation;
10. Aktiv infektion som kräver systemisk antibiotika eller okontrollerad infektionssjukdom;
11. Patienter med en känd historia av hepatit B eller C eller kända patienter med humant immunbristvirus HIV-1- eller HIV-2-typ;
12. Andra allvarliga, akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller som kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt utredarens bedömning, skulle göra att patienten olämplig för studien;
13. Känd överkänslighet mot något av studieläkemedlen eller hjälpämnena.
14. För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuella samlag) eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år (vid konsekvent och korrekt användning) under behandlingsperioden och i minst 90 dagar efter den sista dos av galunisertib och/eller capecitabin.
15. För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier.