Galunisertib combinado con capecitabina en CCR avanzado con PM

Criterios de inclusión:

1. Prueba histológica o citológica de CCR con al menos metástasis peritoneales confirmadas (se permite la presencia de metástasis extraperitoneales adicionales);
2. Progresión de la enfermedad o recaída tras el tratamiento para el CCR avanzado con quimioterapia que contiene fluoropirimidina como agente único o en combinación con otros medicamentos contra el cáncer, sin opciones de tratamiento en el momento de la inclusión (se permiten combinaciones con oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y cetuximab/panitumumab);
3. Edad ≥ 18 años;
4. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado por escrito y el formulario de consentimiento informado debe haber sido firmado antes del inicio del ensayo;
5. estado funcional de la OMS de ≤1;
6. Capaz y dispuesto a someterse a un muestreo de sangre para el análisis PK;
7. Capaz y dispuesto a someterse a una biopsia del tumor antes del inicio, durante el tratamiento y al final del tratamiento;
8. Esperanza de vida > 3 meses que permita un seguimiento adecuado de la toxicidad y la actividad antitumoral;
9. Enfermedad evaluable según criterios RECIST 1.1 (enfermedad medible para la parte fase II; enfermedad evaluable es suficiente para la parte fase I);

10. Valores de laboratorio de seguridad mínimos aceptables

    1. RAN de ≥1,5 x 109/L
    2. Recuento de plaquetas de ≥100 x 109/L
    3. Función hepática definida por bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN, ALAT y ASAT ≤ 3,0 x ULN, o ALAT y ASAT < 5 x ULN en pacientes con metástasis hepáticas
    4. Función renal definida por creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    5. Aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (por fórmula de Cockcroft-Gault o MDRD);
11. Prueba de embarazo negativa (orina o suero) para pacientes mujeres en edad fértil.
12. Capaz y dispuesto a tragar tabletas.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier tratamiento con medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores a recibir la primera dosis del tratamiento en investigación y/o radio o quimioterapia dentro de las últimas 2 semanas antes de recibir la primera dosis del tratamiento en investigación. Se permite la radiación paliativa (1x 8Gy); excepto la radioterapia enfocada en el hígado;
2. Deficiencia total o parcial de dihidropirimidina deshidrogenasa conocida o sospechada (Mutante para el genotipo DPD*2A, genotipo 1236G>A, genotipo 1679T>G y genotipo 2846A>T);
3. Enfermedad leptomeníngea sintomática o no tratada;

4. Metástasis cerebral sintomática. Los pacientes previamente tratados o no tratados para estas afecciones que son asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides pueden inscribirse. La metástasis cerebral debe ser estable con verificación mediante imágenes (p.

   resonancia magnética o tomografía computarizada del cerebro completada en la selección que no demuestra evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas). No se permite que los pacientes reciban medicamentos antiepilépticos inductores de enzimas o corticosteroides;

5. Historial de enfermedad cardíaca, incluido infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio, angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva de clase III/IV de la New York Heart Association o hipertensión no controlada, anomalías cardíacas importantes, predisposición a desarrollar aneurismas, incluidos antecedentes familiares de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide o evidencia de daño a los grandes vasos del corazón;
6. Tratamiento con inductores o inhibidores de CYP3A4 y/o tratamiento concomitante con sustratos de CYP2C9 con ventana terapéutica estrecha, incluidos, entre otros, anticoagulantes antagonistas de la vitamina K (p. acenocumarol, fenprocumona y warfarina) y fenitoína no está permitido;
7. Deterioro de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que puede alterar significativamente la absorción de galunisertib oral (p. ej., enfermedades ulcerativas, náuseas no controladas, vómitos, diarrea, síndrome de malabsorción, cirugía mayor del intestino delgado);
8. Mujer que está embarazada o amamantando;
9. Pacientes que se hayan sometido a una cirugía mayor en las últimas 2 semanas antes de comenzar con el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado por completo de una cirugía anterior;
10. Infección activa que requiere antibióticos sistémicos o enfermedad infecciosa no controlada;
11. Pacientes con antecedentes conocidos de hepatitis B o C o pacientes del tipo VIH-1 o VIH-2 del virus de la inmunodeficiencia humana conocido;
12. Otra afección médica o psiquiátrica grave, aguda o crónica o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente inapropiado para el estudio;
13. Hipersensibilidad conocida a uno de los fármacos o excipientes del estudio.
14. Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1% por año (cuando se usan de manera constante y correcta) durante el período de tratamiento y durante al menos 90 días después del último dosis de galunisertib y/o capecitabina.
15. Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma.