Галунисертиб в сочетании с капецитабином при прогрессирующем колоректальном раке с PM

Критерии включения:

1. Гистологическое или цитологическое подтверждение КРР с наличием как минимум подтвержденных перитонеальных метастазов (допускается наличие дополнительных внебрюшинных метастазов);
2. Прогрессирование заболевания или рецидив заболевания при лечении распространенного колоректального рака химиотерапией, содержащей фторпиримидин, в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, при отсутствии вариантов лечения на момент включения (разрешены комбинации с оксалиплатином, иринотеканом, бевацизумабом и цетуксимабом/панитумумабом);
3. Возраст ≥ 18 лет;
4. Способны и готовы дать письменное информированное согласие, и форма информированного согласия должна быть подписана до начала исследования;
5. статус эффективности ВОЗ ≤1;
6. Возможность и желание сдать кровь на фармакокинетический анализ;
7. Возможность и желание пройти биопсию опухоли до начала, во время лечения и в конце лечения;
8. Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев, что позволяет адекватно отслеживать токсичность и противоопухолевую активность;
9. Поддающееся оценке заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 (измеримое заболевание для фазы II; поддающееся оценке заболевание достаточно для фазы I);

10. Минимально приемлемые лабораторные значения безопасности

    1. ANC ≥1,5 x 109/л
    2. Количество тромбоцитов ≥100 x 109/л
    3. Функция печени, определяемая уровнем билирубина в сыворотке ≤ 1,5 x ULN, ALAT и ASAT ≤ 3,0 x ULN или ALAT и ASAT < 5 x ULN у пациентов с метастазами в печень
    4. Функция почек, определяемая уровнем креатинина в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН
    5. Клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта или MDRD);
11. Отрицательный тест на беременность (моча или сыворотка) для пациенток с детородным потенциалом.
12. Умеет и хочет глотать таблетки.

Критерий исключения:

1. Любое лечение исследуемыми препаратами в течение 30 дней до получения первой дозы исследуемого лечения и/или лучевой или химиотерапии в течение последних 2 недель до получения первой дозы исследуемого лечения. Разрешено паллиативное облучение (1x 8 Гр); кроме лучевой терапии, ориентированной на печень;
2. Известный или предполагаемый полный или частичный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (мутант по генотипу DPD*2A, генотипу 1236G>A, генотипу 1679T>G и генотипу 2846A>T);
3. Симптоматическое или нелеченое лептоменингеальное заболевание;

4. Симптоматическое метастазирование в головной мозг. К участию допускаются пациенты, ранее получавшие или не получавшие лечения по поводу этих состояний, которые протекают бессимптомно при отсутствии терапии кортикостероидами. Метастазы в головной мозг должны быть стабильными с подтверждением визуализацией (например,

   МРТ или КТ головного мозга, выполненные при скрининге, не демонстрирующие текущих признаков прогрессирующих метастазов в головной мозг). Пациентам не разрешается принимать фермент-индуцирующие противоэпилептические препараты или кортикостероиды;

5. Заболевания сердца в анамнезе, включая инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата, нестабильная стенокардия, застойная сердечная недостаточность класса III/IV по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или неконтролируемая артериальная гипертензия, серьезные аномалии сердца, предрасположенность к развитию аневризм, включая семейный анамнез аневризмы, синдром Марфана, двустворчатый аортальный клапан или признаки поражения крупных сосудов сердца;
6. Лечение индукторами или ингибиторами CYP3A4 и/или сопутствующее лечение субстратами CYP2C9 с узким терапевтическим диапазоном, включая, помимо прочего, антикоагулянты, антагонисты витамина К (например, аценокумарол, фенпрокумон и варфарин) и фенитоин не разрешены;
7. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить абсорбцию перорального галунисертиба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции, обширные хирургические вмешательства на тонкой кишке);
8. беременные или кормящие женщины;
9. Пациенты, которые перенесли какую-либо серьезную операцию в течение последних 2 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не полностью восстановились после предыдущей операции;
10. Активная инфекция, требующая системных антибиотиков, или неконтролируемое инфекционное заболевание;
11. Пациенты с известной историей гепатита B или C или с известным вирусом иммунодефицита человека типа ВИЧ-1 или ВИЧ-2;
12. Другое тяжелое, острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или которые могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут вызвать у пациента не подходит для исследования;
13. Известная гиперчувствительность к одному из исследуемых препаратов или вспомогательным веществам.
14. Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции с частотой неудач <1% в год (при последовательном и правильном использовании) в период лечения и в течение как минимум 90 дней после последнего дозы галунисертиба и/или капецитабина.
15. Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы.