Galunisertibe combinado com capecitabina em CRC avançado com PM

Critério de inclusão:

1. Prova histológica ou citológica de CCR com pelo menos metástases peritoneais confirmadas (permitida a presença de metástases extraperitoneais adicionais);
2. Progressão da doença ou recaída após tratamento para CCR avançado com quimioterapia contendo fluoropirimidina como agente único ou em combinação com outras drogas anticâncer, sem opções de tratamento no momento da inclusão (combinações com oxaliplatina, irinotecano, bevacizumabe e cetuximabe/panitumumabe são permitidas);
3. Idade ≥ 18 anos;
4. Capaz e disposto a dar consentimento informado por escrito e o formulário de consentimento informado deve ter sido assinado antes do início do estudo;
5. Estado de desempenho da OMS de ≤1;
6. Capaz e disposto a submeter-se a amostragem de sangue para análise farmacocinética;
7. Capaz e disposto a realizar biópsia tumoral antes do início, durante o tratamento e ao final do tratamento;
8. Expectativa de vida > 3 meses permitindo acompanhamento adequado de toxicidade e atividade antitumoral;
9. Doença avaliável de acordo com os critérios RECIST 1.1 (doença mensurável para a parte da fase II; doença avaliável é suficiente para a parte da fase I);

10. Valores laboratoriais de segurança mínimos aceitáveis

    1. ANC de ≥1,5 x 109/L
    2. Contagem de plaquetas ≥100 x 109/L
    3. Função hepática definida por bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN, ALAT e ASAT ≤ 3,0 x LSN, ou ALAT e ASAT < 5 x LSN em pacientes com metástases hepáticas
    4. Função renal definida pela creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN
    5. Depuração de creatinina ≥ 50 ml/min (pela fórmula de Cockcroft-Gault ou MDRD);
11. Teste de gravidez negativo (urina ou soro) para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar.
12. Capaz e disposto a engolir comprimidos.

Critério de exclusão:

1. Qualquer tratamento com drogas experimentais dentro de 30 dias antes de receber a primeira dose do tratamento experimental e/ou rádio ou quimioterapia nas últimas 2 semanas antes de receber a primeira dose do tratamento experimental. Radiação paliativa (1x 8Gy) é permitida; exceto radioterapia focada no fígado;
2. Deficiência total ou parcial conhecida ou suspeita de di-hidropirimidina desidrogenase (mutante para genótipo DPD*2A, genótipo 1236G>A, genótipo 1679T>G e genótipo 2846A>T);
3. Doença leptomeníngea sintomática ou não tratada;

4. Metástase cerebral sintomática. Os pacientes previamente tratados ou não tratados para essas condições que são assintomáticos na ausência de terapia com corticosteroides podem se inscrever. A metástase cerebral deve ser estável com verificação por imagem (p.

   ressonância magnética ou tomografia computadorizada cerebral concluída na triagem demonstrando nenhuma evidência atual de metástases cerebrais progressivas). Os pacientes não podem receber drogas antiepilépticas indutoras de enzimas ou corticosteróides;

5. História de doença cardíaca, incluindo infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da primeira dose da medicação do estudo, angina pectoris instável, insuficiência cardíaca congestiva Classe III/IV da New York Heart Association ou hipertensão não controlada, anormalidades cardíacas graves, predisposição para desenvolver aneurismas, incluindo histórico familiar de aneurismas, síndrome de Marfan, válvula aórtica bicúspide ou evidência de dano aos grandes vasos do coração;
6. Tratamento com indutores ou inibidores do CYP3A4 e/ou tratamento concomitante com substratos do CYP2C9 com janela terapêutica estreita, incluindo, entre outros, anticoagulantes antagonistas da vitamina K (p. acenocumarol, femprocumon e varfarina) e fenitoína não são permitidos;
7. Comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que pode alterar significativamente a absorção de galunisertibe oral (por exemplo, doenças ulcerativas, náuseas descontroladas, vômitos, diarreia, síndrome de má absorção, cirurgia importante do intestino delgado);
8. Mulher grávida ou amamentando;
9. Pacientes que foram submetidos a qualquer cirurgia de grande porte nas últimas 2 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não teriam se recuperado totalmente de uma cirurgia anterior;
10. Infecção ativa requerendo antibióticos sistêmicos ou doença infecciosa descontrolada;
11. Pacientes com histórico conhecido de hepatite B ou C ou vírus da imunodeficiência humana conhecido HIV-1 ou HIV-2;
12. Outra condição médica ou psiquiátrica grave, aguda ou crônica ou anormalidade laboratorial que possa aumentar o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou que possa interferir na interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador, tornaria o paciente inadequado para o estudo;
13. Hipersensibilidade conhecida a um dos medicamentos ou excipientes do estudo.
14. Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos com uma taxa de falha <1% ao ano (quando usado de forma consistente e correta) durante o período de tratamento e por pelo menos 90 dias após o último dose de galunisertibe e/ou capecitabina.
15. Para os homens: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas e concordância em abster-se de doar esperma.