Galunisertib combinato con capecitabina in CRC avanzato con PM

Criterio di inclusione:

1. Prova istologica o citologica di CRC con metastasi peritoneali almeno confermate (è consentita la presenza di ulteriori metastasi extraperitoneali);
2. Progressione della malattia o recidiva dopo trattamento per CRC avanzato con chemioterapia contenente fluoropirimidina come agente singolo o in combinazione con altri farmaci antitumorali, senza opzioni terapeutiche al momento dell'inclusione (sono consentite combinazioni con oxaliplatino, irinotecan, bevacizumab e cetuximab/panitumumab);
3. Età ≥ 18 anni;
4. In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto e il modulo di consenso informato deve essere stato firmato prima dell'inizio della sperimentazione;
5. Performance status OMS di ≤1;
6. In grado e disposto a sottoporsi a prelievo di sangue per l'analisi farmacocinetica;
7. In grado e disposto a sottoporsi a biopsia tumorale prima dell'inizio, durante il trattamento e alla fine del trattamento;
8. Aspettativa di vita > 3 mesi che consente un adeguato follow-up della tossicità e dell'attività antitumorale;
9. Malattia valutabile secondo i criteri RECIST 1.1 (malattia misurabile per la parte di fase II; malattia valutabile è sufficiente per la parte di fase I);

10. Valori di laboratorio di sicurezza minimi accettabili

    1. ANC di ≥1,5 x 109/l
    2. Conta piastrinica ≥100 x 109/L
    3. Funzionalità epatica come definita da bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN, ALT e AST ≤ 3,0 x ULN o ALT e AST < 5 x ULN in pazienti con metastasi epatiche
    4. Funzionalità renale definita dalla creatinina sierica ≤ 1,5 x ULN
    5. Clearance della creatinina ≥ 50 ml/min (secondo la formula di Cockcroft-Gault o MDRD);
11. Test di gravidanza negativo (urina o siero) per le pazienti di sesso femminile in età fertile.
12. In grado e disposto a deglutire compresse.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi trattamento con farmaci sperimentali entro 30 giorni prima di ricevere la prima dose di trattamento sperimentale e/o radio o chemioterapia nelle ultime 2 settimane prima di ricevere la prima dose di trattamento sperimentale. È consentita la radiazione palliativa (1x 8Gy); tranne la radioterapia focalizzata sul fegato;
2. Deficit noto o sospetto completo o parziale di diidropirimidina deidrogenasi (mutante per genotipo DPD*2A, genotipo 1236G>A, genotipo 1679T>G e genotipo 2846A>T);
3. Malattia leptomeningea sintomatica o non trattata;

4. Metastasi cerebrali sintomatiche. Possono iscriversi pazienti precedentemente trattati o non trattati per queste condizioni che sono asintomatici in assenza di terapia con corticosteroidi. Le metastasi cerebrali devono essere stabili con verifica mediante imaging (ad es.

   RM cerebrale o TC completate allo screening che non dimostrano alcuna evidenza attuale di metastasi cerebrali progressive). I pazienti non sono autorizzati a ricevere farmaci antiepilettici induttori enzimatici o corticosteroidi;

5. Storia di malattie cardiache, incluso infarto del miocardio entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio, angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia di Classe III/IV secondo la New York Heart Association o ipertensione non controllata, anomalie cardiache maggiori, predisposizione allo sviluppo di aneurismi inclusa la storia familiare di aneurismi, sindrome di Marfan, valvola aortica bicuspide o evidenza di danno ai grandi vasi del cuore;
6. Trattamento con induttori o inibitori del CYP3A4 e/o trattamento concomitante con substrati del CYP2C9 con finestra terapeutica ristretta, inclusi ma non limitati agli anticoagulanti antagonisti della vitamina K (ad es. acenocumarolo, fenprocumone e warfarin) e fenitoina non è consentito;
7. Compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento di galunisertib per via orale (ad es. malattie ulcerative, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento, chirurgia maggiore dell'intestino tenue);
8. Donna in gravidanza o allattamento;
9. - Pazienti che sono stati sottoposti a qualsiasi intervento chirurgico importante nelle ultime 2 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sarebbero completamente ripresi da un precedente intervento chirurgico;
10. Infezione attiva che richiede antibiotici sistemici o malattia infettiva incontrollata;
11. Pazienti con una storia nota di epatite B o C o pazienti con virus dell'immunodeficienza umana noto HIV-1 o HIV-2;
12. Altre condizioni mediche o psichiatriche gravi, acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio o che possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente inappropriato per lo studio;
13. Ipersensibilità nota a uno dei farmaci o eccipienti dello studio.
14. Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno (se usati in modo coerente e corretto) durante il periodo di trattamento e per almeno 90 giorni dopo l'ultimo dose di galunisertib e/o capecitabina.
15. Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma.