Galunisertib v kombinaci s kapecitabinem v pokročilém CRC s PM

Kritéria pro zařazení:

1. Histologický nebo cytologický průkaz CRC s alespoň potvrzenými peritoneálními metastázami (přítomnost dalších extraperitoneálních metastáz je povolena);
2. Progrese nebo relaps onemocnění po léčbě pokročilého CRC chemoterapií obsahující fluoropyrimidin jako monoterapii nebo v kombinaci s jinými protinádorovými léky, bez možnosti léčby v době zařazení (kombinace s oxaliplatinou, irinotekanem, bevacizumabem a cetuximabem/panitumumabem jsou povoleny);
3. Věk ≥ 18 let;
4. Schopný a ochotný dát písemný informovaný souhlas a formulář informovaného souhlasu musí být podepsán před zahájením hodnocení;
5. výkonnostní stav WHO ≤1;
6. Schopný a ochotný podstoupit odběr krve pro analýzu PK;
7. Schopný a ochotný podstoupit biopsii nádoru před zahájením, během léčby a na konci léčby;
8. Očekávaná délka života > 3 měsíce umožňující adekvátní sledování toxicity a protinádorové aktivity;
9. Hodnotitelné onemocnění podle kritérií RECIST 1.1 (měřitelné onemocnění pro část fáze II; hodnotitelné onemocnění je dostatečné pro část fáze I);

10. Minimální přijatelné laboratorní hodnoty bezpečnosti

    1. ANC ≥1,5 x 109/l
    2. Počet krevních destiček ≥100 x 109/l
    3. Jaterní funkce definovaná sérovým bilirubinem ≤ 1,5 x ULN, ALT a AST ≤ 3,0 x ULN nebo ALT a AST < 5 x ULN u pacientů s jaterními metastázami
    4. Renální funkce definovaná sérovým kreatininem ≤ 1,5 x ULN
    5. Clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo MDRD);
11. Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) u pacientek ve fertilním věku.
12. Schopný a ochotný polykat tablety.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli léčba hodnocenými léky během 30 dnů před podáním první dávky hodnocené léčby a/nebo radioterapie nebo chemoterapie během posledních 2 týdnů před podáním první dávky hodnocené léčby. Paliativní záření (1x 8Gy) je povoleno; kromě radioterapie zaměřené na játra;
2. Známý nebo suspektní úplný nebo částečný deficit dihydropyrimidindehydrogenázy (Mutant pro genotyp DPD*2A, genotyp 1236G>A, genotyp 1679T>G a genotyp 2846A>T);
3. Symptomatické nebo neléčené leptomeningeální onemocnění;

4. Symptomatická metastáza v mozku. Pacienti dříve léčení nebo neléčení pro tyto stavy, které jsou asymptomatické při absenci kortikosteroidní terapie, se mohou zapsat. Mozkové metastázy musí být stabilní s ověřením zobrazením (např.

   MRI nebo CT mozku dokončené při screeningu neprokazující žádné současné známky progresivních mozkových metastáz). Pacientům není povoleno užívat antiepileptika nebo kortikosteroidy indukující enzymy;

5. Srdeční onemocnění v anamnéze, včetně infarktu myokardu během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku, nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání třídy III/IV podle New York Heart Association nebo nekontrolovaná hypertenze, velké srdeční abnormality, predispozice k rozvoji aneuryzmat včetně rodinné anamnézy aneuryzmat, Marfanův syndrom, bikuspidální aortální chlopeň nebo známky poškození velkých srdečních cév;
6. Léčba induktory nebo inhibitory CYP3A4 a/nebo současná léčba substráty CYP2C9 s úzkým terapeutickým oknem, včetně, ale bez omezení, antikoagulancií antagonizujících vitamin K (např. acenokumarol, fenprokumon a warfarin) a fenytoin nejsou povoleny;
7. Zhoršení gastrointestinální (GI) funkce nebo onemocnění GI, které může významně změnit absorpci perorálního galunisertibu (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovaná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom, velká operace tenkého střeva);
8. Žena, která je těhotná nebo kojí;
9. Pacienti, kteří podstoupili jakýkoli větší chirurgický zákrok během posledních 2 týdnů před zahájením studie s lékem nebo kteří by se po předchozí operaci plně nezotabili;
10. Aktivní infekce vyžadující systémová antibiotika nebo nekontrolované infekční onemocnění;
11. Pacienti se známou anamnézou hepatitidy B nebo C nebo pacientů se známým typem viru lidské imunodeficience HIV-1 nebo HIV-2;
12. Jiný závažný, akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormality, které mohou zvýšit riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léčiva ve studii nebo které mohou narušit interpretaci výsledků studie a podle úsudku zkoušejícího by pacienta způsobily nevhodné pro studium;
13. Známá přecitlivělost na jedno ze studovaných léčiv nebo pomocných látek.
14. Pro ženy ve fertilním věku: souhlas s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat antikoncepční metody s mírou selhání <1 % ročně (při důsledném a správném používání) během období léčby a alespoň 90 dnů po poslední dávku galunisertibu a/nebo kapecitabinu.
15. Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu.